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저자정보
Shanyu Cui (연세대학교) 박혜원 (연세대학교) 박혜림 (연세대학교) 문다솜 (연세대학교 심혈관연구소) 김효은 (연세대학교) 윤누리 (연세의료원) 정보영 (연세대학교)
저널정보
대한부정맥학회 International Journal of Arrhythmia International Journal of Arrhythmia 제18권 제2호
발행연도
2017.6
수록면
77 - 84 (8page)
DOI
https://doi.org/10.18501/arrhythmia.2017.012

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Background: The Htr3a antagonist, ondansetron, has been reported to prolong the QT interval and induce Torsades de pointes in the treatment of postoperative nausea and vomiting. To explore the mechanisms underlying these findings, we examined the effects of ondansetron on the mouse cardiac voltage-gated K+ (Kv) channel. Methods and Results: Ondansetron increased QT intervals in late pregnant (LP) mice. We measured the Kv channels in freshly isolated left ventricular (LV) myocytes from non-pregnant (NP) and late pregnant (LP) mice, using patch-clamp electrophysiology. Ondansetron blocked Kv current at a dose of 50 μM, and reduced the amplitude of peak current densities in a dose-dependent manner (0, 1, 5, 50 μM), in LP but not in NP mice. In contrast, serotonin and the Htr3 agonist, m-CPBG, increased Kv current densities in NP, but not in LP mice. Interestingly, during pregnancy, serum serotonin levels were markedly increased, suggesting the saturation of the effect of serotonin. Immunostaning data showed that Kv4.3 protein and Htr3a co-localize at the membrane and t-tubule of cardiomyocytes. Moreover, Kv4.3 membrane trafficking was enhanced in response to Htr3a-mediated serotonin stimulation in NP, but not in LP mice. Membrane analysis showed that serotonin enhances Kv4.3 membrane trafficking in NP, but not LP mice. Conclusion: Ondansetron reduced Kv current densities, and reduced the Kv4.3 membrane trafficking in LP mouse ventricular cardiomyocytes. This data suggests that QT prolongation by ondansetron is mediated by the reduction of Kv current densities and Kv4.3 membrane trafficking.
#Ondansetron #Serotonin Receptor Type 3 #Pregnancy #Voltage-Gated K+ (Kv) Current #Membrane Trafficking

목차

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참고문헌 (13)

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Park H / 2015 / Deletion of the serotonin receptor type 3A in mice leads to sudden cardiac death during pregnancy / Circ J 79:1807~1815 google schola Xu H / 1999 / Four kinetically distinct depolarization-activated K+ currents in adult mouse ventricular myocytes / J Gen Physiol 113:661~678 google schola Ferrer T / 2012 / Mechanisms responsible for the altered cardiac repolarization dispersion in experimental hypothyroidism / Acta Physiol(Oxf) 204:502~512 google schola Cui S / 2010 / Agonist-induced localization of Gq-coupled receptors and G protein-gated inwardly rectifying K+(GIRK) channels to caveolae determines receptor specificity of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate signaling / J Biol Chem 285:41732~41739 google schola Eghbali M / 2005 / Molecular and functional signature of heart hypertrophy during pregnancy / Circ Res 96:1208~1216 google schola

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