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Previous studies have demonstrated that rottlerin, a specific PKCδ inhibitor, potentiates death receptor- mediated apoptosis through a cytochrome c-depend-ent or -independent pathway. However, its ability to regulate necrotic cell death, as well as the underlying ine fibrosarcoma L929 cells, treatment with rotlerin protected the cells against TNF-induced necrosis, whereas it sensitized the cels to apoptosis induced by co-treatment with Hsp90 inhibitor geldanamycin and TNF, in a maner independent of its ability to inhibit PKC-δ. TNF treatment induced rapid accumulation of mitochondrial superoxide (O2-) through the Nox1 NADPH oxidase when cells undergo necrosis. More-GTP-bound form of small GTPase Rac1 by TNF treat-ment, and subsequently suppressed mitochondrial O2- production and poly(ADP-ribose) polymerase activa-tion, thus inhibiting necrotic cell death. Therefore, our study suggests that Nox1 NADPH oxidase is a new mo-lecular target for anti-necrotic activity of rotlerin upon death-receptor ligation.

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