Reduced guanidinoacetate in plasma of patients with autosomal dominant Fanconi syndrome due to heterozygous <scp>P341L GATM</scp> variant and study of organoids towards treatment

Ignacio Portales Castillo; R. Singal; Anastasia Ambrose; Jong Hee Song; Minsoo Son; Young Ah Goo; Wen Zhou; Avram Z. Traum; Ariella Coler‐Reilly; Benjamin D. Humphreys; Roberto Civitelli; Harald Jüppner; Andrew L. Lundquist; Peter Seres; Andrew S. Allegretti; Saadet Mercimek‐Andrews

doi:10.1002/jmd2.12442

학술저널 cc-by Full-text

저자정보: Ignacio Portales Castillo R. Singal Anastasia Ambrose Jong Hee Song Minsoo Son Young Ah Goo Wen Zhou Avram Z. Traum Ariella Coler‐Reilly Benjamin D. Humphreys Roberto Civitelli Harald Jüppner Andrew L. Lundquist Peter Seres Andrew S. Allegretti Saadet Mercimek‐Andrews

출처: Wiley JIMD Reports 65(5)

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Autosomal dominant Fanconi syndrome due to a GATM variant (GATM-FS), causes accumulation of misfolded arginine-glycine amidinotransferase (AGAT) in proximal renal tubules leading to cellular injury. GATM-FS presents during childhood and progresses to end-stage kidney disease (ESKD) in adults. We study creatine metabolism in two individuals of unrelated families with a known GATM variant and the effect of creatine supplementation in kidney organoids. Plasma and urine metabolites were measured by mass spectrometry. Brain creatine was assessed by magnetic resonance spectroscopy (MRS). Guanidinoacetate (GAA) synthesis by the AGAT mutant was measured in patient-derived immortalized lymphocytes using stable isotopes of arginine and glycine. The effect of creatine on GATM expression was assessed in human kidney cells and organoids. Several family members from two unrelated families were diagnosed with Fanconi syndrome and had the c.1022C>T (p. P341L) variant in GATM. Two affected individuals in both families had moderately reduced plasma GAA levels. In comparison to wild-type cells, GAA synthesis by patient-derived GATM P341L+/- lymphoblastoid cell lines (LCL) was reduced, but not absent as in GATM cells from a patient with creatine deficiency syndrome. In vitro studies on human kidney organoids revealed reduced AGAT expression after treatment with creatine. Finally, we showed in one patient that creatine supplementation (5 g daily) substantially increased plasma creatine levels. We report low plasma and urine GAA in patients with autosomal dominant GATM-FS and show that creatine downregulates AGAT in human kidney cells.

#Organoid #Genetics #Medicine #Molecular biology #Biology #Chemistry

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