Molecular interactions of the NaV1.5 C-terminal domain: CaM sequestered the IQ motif from the CTD

Rita F Gyawu; Torien Beard; Svetlana B. Tikunova; Ali Ulker; Sara A. Garcia; Garrett M. Knotts; Taylor Agee; Md Nure Alam Afsar; Brett M. Kroncke; Jarrod A. Smith; Jonathan P. Davis; Christopher N. Johnson

doi:10.1016/j.jbc.2025.110871

학술저널 cc-by Full-text

저자정보: Rita F Gyawu Torien Beard Svetlana B. Tikunova Ali Ulker Sara A. Garcia Garrett M. Knotts Taylor Agee Md Nure Alam Afsar Brett M. Kroncke Jarrod A. Smith Jonathan P. Davis Christopher N. Johnson

출처: Elsevier BV Journal of Biological Chemistry 301(12)

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Voltage-gated sodium channels (NaV) are important for life. Alterations to the synchronized timing of ion conduction can create life-threatening conditions. How NaV conduction responds to changes in intracellular Ca2+ concentration has been the subject of extensive investigation. Crystal structures of the cardiac NaV (NaV1.5) cytosolic components were reported as trimeric complexes that are restructured in the presence of Ca2+. These results formed the basis for a gating model where two NaV1.5 molecules interact to alter function in response to Ca2+ concentration. Here, we investigated the binding site surface of these trimeric interactions in solution. Nuclear magnetic resonance spectroscopy demonstrated that these trimeric complexes do not form in solution. Analysis of the available structural data indicated that the NaV1.5 IQ motif can only accommodate interaction with one protein at a time. Our nuclear magnetic resonance spectroscopy data were consistent with the NaV1.5 C-terminal domain (CTD) and the Ca2+- sensing protein calmodulin (CaM) engaging the same binding site surface of the NaV1.5 IQ motif. Titrations of IQ motif peptide into a 1:1 mixture of 15N CTD: CaM sample revealed the NaV1.5 channel is biophysically distinct from neuronal NaV1.2 as Ca2+ enhanced CaM's ability to sequester the NaV1.5 IQ motif from the NaV1.5 CTD. Stopped-flow kinetic measurements quantified Ca2+ release rates from the CaM-IQ and CaM-inactivation gate (IGATE) complexes to provide insight into complex lifetimes. Our work advanced understanding the molecular machinery that underlies NaV1.5 gating (CTD-IGATE and CTD-IQ motif interactions) and provided insight into the structural details of CaM-facilitated NaV1.5 modification (CaM-IQ motif and CaM-IGATE interactions).

#Calmodulin #Gating #CTD #Intracellular #Binding site #Nuclear magnetic resonance spectroscopy #Peptide #Cytosol #Plasma protein binding

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