Residue-Based Control of Unnatural Peptide Helices Containing Cyclic β-Amino Acid Residues : 단위체를 기반으로 한 고리형 베타-아미노산을 포함하는 펩타이드 헬릭스의 조절 :

Kim, Yu Jin

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자료유형: 학위논문

저자정보: Kim, Yu Jin (연세대학교, 연세대학교 일반대학원)

지도교수: 최수혁

발행연도: 2015

저작권: 연세대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수4

초록· 키워드

“폴다머”란 특정한 접힘 경향성을 갖는 올리고머를 뜻한다. 폴다머는 비공유 상호작용에 의해 잘 정돈된 이차구조를 가지며 유용한 폴다머를 합성하기 위해서는 적절한 접힘 경향성을 가지는 polymeric backbone을 디자인하는 것이 중요하다. α-아미노산과 β-아미노산을 갖는 펩타이드는 다양한 헬릭스 구조를 가지며, cis-Aminocyclohexenecarboxylic acid (cis-ACHC)와 D-Alanine이 교대로 존재하는 펩타이드에서 11/9-헬릭스를 가지는 구조들이 보고되어왔다. 나는 11/9-헬릭스와는 수소결합 패턴이 다른 9/11-헬릭스의 α/β-펩타이드를 디자인하고 합성하는 연구를 진행하였다. ACHC가 양끝에 위치하고 D-alanine이 1:1로 결합된 α/β-Peptides 다섯 종류를 합성하였고 펩타이드 골격을 더욱 견고하게 하기 위해 4-methyl-2-aminocyclohexanecarboxylic acid(mACHC)를 사용하여 연구를 계속 진행하였다. IR, CD, NMR 분석법을 이용해 분자 내 수소결합과 2차구조 분석에 관한 연구를 한 결과 mACHC를 포함하는 α/β-펩타이드가 9/11-헬릭스를 잘 이루고 있는 것을 확인하였다.
Heterochiral cis-ACHC 펩타이드는 12/10-헬릭스의 특징적인 구조를 가지며, cis-ACHC의 N-H 결합이equatorial과 axial이 교대로 존재하게 된다. Heterochiral cis-ACHC 펩타이드 양쪽 끝에 α-아미노산을 결합했을때 12/10-Helix 구조를 그대로 유지하면서 α-residue와 안정한 폴다머를 만들 것인지에 대한 연구를 하였다. 먼저 α/β/β/β/α pentamer를 합성하였고 단결정 분석법을 통해 11/10/12/9-mixed helix를 확인하였다. 그리고 3번째 residue에 있는 ACHC를 다양한 β-아미노산들로 대체시켜 펩타이드의 안정성에 대한 분석을 하였다. CD와 2D NMR을 통해 용액상에서의 구조를 결정하였고 X-ray Crystallography를 통해 고체상에서의 알아내었다. cis-Aminocyclooctenecarboxylic acid (cis-ACOE)가 포함된 펜타펩타이드가 용매에 따라 구조가 변하는 것을 확인하였고, ACOE가 12/10-헬릭스 구조에 어떤 영향을 주는지 연구를 계속하였다. 그 결과 ACOE는 ACHC와 다르게 ring-flip이 일어나지 않았으며 N-H 결합이 항상 equatorial로 유지되는 방향으로 헬릭스 구조를 이루었다.

Unnatural oligomers consisting of α- and β-amino acid residues adopt a variety of helical secondary structures. α/β-Peptides with alternating cis-Aminocyclohexenecarboxylic acid (cis-ACHC) and D-Alanine have been reported to form 11/9-helical structures.1 I designed a series of α/β-peptides for 9/11-helix, which has different hydrogen bonding pattern from 11/9-helix. The conformation of α/β-peptides was studied through the use of IR, Circular Dichroism and various NMR methods. However, the result revealed the presence of 9/11- and 11/9- mixed helices.
Based on the prior study, a new motif for robust 9/11-helix was envisaged. I have thus proposed to introduce a methyl group at 4-position of ACHC, resulting 4-methyl aminocyclohexanecarboxylic acid (mACHC). The α/β-peptides containing mACHC with axial NH-bond and D-alanine showed P-helix in the CD study due to the flip of cyclohexane ring. Also, ROESY spectra displayed characteristic NOEs correlated to the 9/11-helix. It was concluded that the new designed α/β-peptides with mACHC promote rigid 9/11-helical structures.
Heterochiral oligomers of cis-ACHC residues afforded 12/10-helix formation.2 I hypothesized α/β-peptide pentamers (α/β/β/β/α) would adopt stable 12/10- and 11/9-mixed helical structures. I chose ACHC and D-alanine to prepare a series of α/β-peptides oligomers. Five different β-amino acids were introduced as the 3rd residue of pentapeptides to examine the folding propensity in various solvents. An 11/10/12/9-mixed helix was observed and a pentapeptide that has (1S, 2R)-2-aminocyclooctenecarboxylic acid (ACOE) residue showed the helix inversion depending on the solvent.
I further explored the effect of ACOE residues in heterochiral β-peptides. In heterochiral β-peptides for 12/10-helix, NH-bonds of β-amino acids adopt axial and equatorial configuration alternatively. In order to confirm the flexibility of ACOE residue, I designed heterochiral β-peptides containing ACHC and ACOE residues. In β-peptides, ACHC residues were flexible enough to form helical folding in any positions, whereas ACOE residues consistently retained equatorial NH-bond configuration.

#폴다머 #펩타이드 #헬릭스 #베타-아미노산

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