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초록·키워드
Acinetobacter baumannii는 생물막 형성 및 독력인자의 발현조절과 관련된 정족수 감지 시스템(quorum sensing system; QS system)을 가지고 있다. 이러한 조절 시스템은 신호물질 유도인자 합성 효소 및 LuxR-타입으로 추정되는 신호전달 물질 생성 조절 인자를 암호화하는 abaI 와 abaR 유전자로 구성되어 있다.
Quorum sensing은 Acinetobacter의 생물막 형성 및 병독성 매개에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지만 A. baumannii의 QS 분자가 숙주세포에 미치는 영향에 대한 분석보고는 많지 않으며 또한 QS 조절자인 abaR 유전자가 균의 병원성에 관한 연구는 최근까지도 보고된 바가 없다.
본 연구에서는 시험관 내에서 배양한 동물세포를 활용하여 정족수 감지 신호전달을 유도하는 분자로 알려진 N- 3-hydroxy dodecanoyl-L-homoserine lactone (OH-dDHL)에 의해 세포에 어떠한 변화가 유도되는지에 대해서 조사하였고, abaR 유전자가 결손된 돌연변이 균주를 이용하여 배양된 동물세포와 마우스를 활용한 생체내 연구를 통해 abaR 유전자가 균의 병원성 및 숙주세포에 미치는 영향을 조사하였다.
정족수 감지에 중요한 신호전달 분자인 OH-dDHL은 숙주세포의 사멸과 세포 내 염증반응을 유도하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 균의 초기 감염에 있어서 균이 생성하는 정족수 감지와 관련된 신호전달 물질인 OH-dDHL이 균의 전체적인 정족수에 영향을 미칠 뿐만 아니라 균의 초기 감염에 있어 감염균의 숙주가 되는 세포의 전반적인 안정성 및 균에 대한 저항성을 감소시킴으로써 초기 균감염에 있어서 정상적인 세포에 비해 감염이 상대적으로 높아지는데 기여하는 것으로 생각된다. 또한 정족수 감지 신호전달 물질의 수용체로서 역할을 하는 abaR 유전자가 결손된 균주를 활용한 동물실험에서 야생형 균주에 비해 병원성이 유의적으로 감소되었음을 확인하였으며 마우스의 생존률에 있어서도 abaR 유전자가 결손된 균이 감염된 마우스가 높은 생존률을 보이는 유의적인 결과를 보였다. 동물실험 결과에서 abaR 유전자가 결손된 균주의 생리학적인 특성은 균의 정족수 감지 신호로 작용하는 OH-dDHL의 작용이 균의 병원성에 중요한 역할을 하는 것으로 생각될 수 있으며, 또한 A.baumannii 균이 가지고 있는 정족수 감지 시스템인 abaI/abaR 은 균이 생성하는 신호전달 물질인 OH-dDHL 생성조절에 중요한 역할을 함으로써 이미 알려진 바와 같이 생물막 형성에 기여할 뿐만 아니라 균의 병원성 획득 및 감소에도 중요한 기능을 담당하는 것으로 본 연구를 통해 설명될 수 있다.
연구 결과를 종합해 보았을 때, 균의 정족수 감지와 관련된 유전자의 발현조절이 A.baumannii 균의 초기 감염에 중요한 기여를 하게 되는 것이며 본 연구결과를 토대로 향후 균의 정족수 감지를 촉진하는 분자의 생성을 저해할 수 있는 기전을 제시하는데 중요한 자료로 활용될 수 있다.
Quorum sensing은 Acinetobacter의 생물막 형성 및 병독성 매개에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지만 A. baumannii의 QS 분자가 숙주세포에 미치는 영향에 대한 분석보고는 많지 않으며 또한 QS 조절자인 abaR 유전자가 균의 병원성에 관한 연구는 최근까지도 보고된 바가 없다.
본 연구에서는 시험관 내에서 배양한 동물세포를 활용하여 정족수 감지 신호전달을 유도하는 분자로 알려진 N- 3-hydroxy dodecanoyl-L-homoserine lactone (OH-dDHL)에 의해 세포에 어떠한 변화가 유도되는지에 대해서 조사하였고, abaR 유전자가 결손된 돌연변이 균주를 이용하여 배양된 동물세포와 마우스를 활용한 생체내 연구를 통해 abaR 유전자가 균의 병원성 및 숙주세포에 미치는 영향을 조사하였다.
정족수 감지에 중요한 신호전달 분자인 OH-dDHL은 숙주세포의 사멸과 세포 내 염증반응을 유도하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 균의 초기 감염에 있어서 균이 생성하는 정족수 감지와 관련된 신호전달 물질인 OH-dDHL이 균의 전체적인 정족수에 영향을 미칠 뿐만 아니라 균의 초기 감염에 있어 감염균의 숙주가 되는 세포의 전반적인 안정성 및 균에 대한 저항성을 감소시킴으로써 초기 균감염에 있어서 정상적인 세포에 비해 감염이 상대적으로 높아지는데 기여하는 것으로 생각된다. 또한 정족수 감지 신호전달 물질의 수용체로서 역할을 하는 abaR 유전자가 결손된 균주를 활용한 동물실험에서 야생형 균주에 비해 병원성이 유의적으로 감소되었음을 확인하였으며 마우스의 생존률에 있어서도 abaR 유전자가 결손된 균이 감염된 마우스가 높은 생존률을 보이는 유의적인 결과를 보였다. 동물실험 결과에서 abaR 유전자가 결손된 균주의 생리학적인 특성은 균의 정족수 감지 신호로 작용하는 OH-dDHL의 작용이 균의 병원성에 중요한 역할을 하는 것으로 생각될 수 있으며, 또한 A.baumannii 균이 가지고 있는 정족수 감지 시스템인 abaI/abaR 은 균이 생성하는 신호전달 물질인 OH-dDHL 생성조절에 중요한 역할을 함으로써 이미 알려진 바와 같이 생물막 형성에 기여할 뿐만 아니라 균의 병원성 획득 및 감소에도 중요한 기능을 담당하는 것으로 본 연구를 통해 설명될 수 있다.
연구 결과를 종합해 보았을 때, 균의 정족수 감지와 관련된 유전자의 발현조절이 A.baumannii 균의 초기 감염에 중요한 기여를 하게 되는 것이며 본 연구결과를 토대로 향후 균의 정족수 감지를 촉진하는 분자의 생성을 저해할 수 있는 기전을 제시하는데 중요한 자료로 활용될 수 있다.
목차
- CONTENTSI. INTRODUCTION. 1II. MATERIALS AND METHODS. 41. Bacterial strains, plasmids, and culture conditions. 42. DNA manipulations. 43. Construction of bioluminescent of Acinetobacter baumannii. 54. Reagent and Antibody. 65. Cell culture. 66. Cell Viability. 77. Flow cytometry. 88. Immunofluorescence microscopy. 89. DNA fragmentation assay (Apoptosis ELISA). 910. Western blot analysis. 911. Measurement of ROS. 1012. Measurement of ΔΨm. 1013. RNA extraction, revers transcription and real time quantita tive PCR. 1114. Mitochondria fraction. 1215. Bacterial invasion assay. 1216. Mouse pneumonia model. 1317. Data analysis and statistics. 14III. RESULTS. 17IV. DISCUSSION. 32V. CONCLUSION. 35VI. REFERENCES. 36국 문 초 록 40
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