항염증 활성이 기대되는 Dihydrostilbene계 천연물, Nocarbenzoxazole F,G와 유도체들의 합성과 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine의 C-3 작용기화에 관한 연구 :Synthesis and biological evaluation of Dihydrostilbene, Nocarbenzoxazole F,G and their derivatives as potent anti-inflammatory agents and C-3 Functionalization of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine

박형진

학위논문

저자정보: 박형진 (한림대학교, 한림대학교 대학원)

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시판되는 출발 물질로부터 위티그.호너 반응과 수소화를 주요 단계로 하여 다이하이드로스틸벤 화합물 (1-5)을 효율적으로 합성하였다. 또한, LPS 유도-RAW 264.7 대식 세포에서 NO 생성 저해 효과를 항염증 활성 지시자로서 평가하였다. 화합물 2를 제외하고, 모든 시험 화합물은 농도 의존적으로 현저하게 NO 생성을 억제하였으며, 화합물 1 을 제외하고 현저한 세포 독성을 나타내지 않았다. 화합물 4 (75.5%; IC50 = 2.98 μM)는 양성 대조군 L-NMMA와 유사한 억제 활성을 나타냈다. 이것은 LPS에 의해 유도된 iNOS의 억제와 좀 더 관련이 있다. 화합물 4는 NO 생성을 표적으로 하는 항염증제로서 가능성 있는 화합물 또는 리드 화합물이 될 수 있을 것으로 사료된다. N-벤질옥시카보닐아미노설폰과 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘에 루이스 산 촉매를 가하여 친핵체 부가 반응으로 C-3 작용기화된 이미다조 [1,2-a]피리딘을 합성하였다. 이미다조피리딘은 수많은 생리 활성 천연물 및 약제에 흔히 존재하기 때문에 없어서는 안될 약리작용단으로 인식되어왔고 알피뎀, 졸피뎀, 사리피뎀 및 네코피뎀 등 약물 개발 파이프 라인에 관련된 수많은 화합물에도 포함되어 있다. 그 결과로서, 이미다조 피리딘의 합성과 별도의 방법에 의한 작용기화에 많은 관심이 모아졌고 이를 위한 좀더 보편적이고 새로운 접근 방법으로 질소 연결 작용기의 적절한 선택을 통해 C=O이중결합을 C=N이중결합으로 치환시켜서 이미노 유도체의 반응성을 현저하게 향상시킬 수 있었다. 생체 활성 헤테로사 이클의 새로운 합성에 대한 계속적인 연구의 일환으로 N-아실이미늄 이온에 구리 촉매를 사용한 친핵체 부가(copper-catalyzed nucleophilic addition) 반응을 통해 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘의 효과적이고 새로운 C-3 작용기화 방법을 개발하였다. 시판되는 출발 물질로부터 로빈슨 . 가브리엘 유사반응을 주요 단계로 하여 Nocarbenzoxazole F,G와 유도체(1-8)를 효율적으로 합성하였다. 또한, LPS 유도-RAW 264.7 대식 세포에서 NO 생성 저해 효과를 항염증 활성 지시자로서 평가하였다. 화합물 8 (53.5%; IC50 = 8.17 μM) 는 10 μM 농도에서 가장 강력한 NO저해활성을 나타내었고, 이것은 LPS에 의해 유도된 iNOS의 억제와 좀 더 관련이 있다. 화합물 8는 NO 생성을 표적으로 하는 항염증제로서 가능성 있는 화합물 또는 리드 화합물이 될 수 있을 것으로 사료된다.

An efficient synthesis of dihydrostilbenes (1-5) is achieved from the commercially available starting materials and Wittig-Horner reaction, hydrogenation as key steps. Later, their nitric oxide (NO) production inhibition effects were evaluated in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW-264.7 macrophages as an indicator of anti-inflammatory activity. All the tested compounds significantly decreased NO production in a concentration-dependent manner except compound 2 and did not show notable cytotoxicity except compound 1. Compound 4 (75.5%; IC50 = 2.98 μM) at 10 μM concentration possessed the very good potent NO inhibitory activity and this finding was also further correlated by suppressed expression of LPS stimulated inducible NO synthase. Our study revealed that compound 4 could be considered as potential compound or lead compound for further development of NO production-targeted anti-inflammatory agents. Synthesis of imidazopyridine has been recognized as an indispensable pharmacophore due to its ubiquitous presence in
numerous bioactive natural products and pharmaceuticals. we report a general and efficient method for C-3 functionalization of 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine has been developed. The reaction employs Cu(OTf)2 as a catalyst at 10 mol% loading, proceeds in dimethyl sulfoxide solvent, and utilizes bench-stable solid N-benzyloxycarbonylamino sulfones derived from aromatic and aliphatic aldehydes as N-acyliminium ion precursors. The imidazo[1,2-a]pyridine products are obtained in moderate to good yields. Moreover, this reaction protocol was well tolerated with various functional groups and having Cbz group, which can be easily deprotected. We believe that our method could found applications in the preparation of functionalized imidazo[1,2-a]pyridine library for activity screening. An efficient synthesis of Nocarbenzoxazole F,G and derivative (1-8) is achieved from the commercially available starting materials and Robinson-Gabriel type reaction as key steps. Later, their nitric oxide (NO) production inhibition effects were evaluated in lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW-264.7 macrophages as an indicator of anti-inflammatory activity.
compound 8 (53.5%; IC50 = 8.17 μM) possessed the most potent NO inhibitory activity at 10 μM concentration and this finding was also further correlated by suppressed expression of LPS stimulated inducible NO synthase. Our study revealed that compound 8 could be considered as potential compound or lead compound for further development of NO production-targeted anti-inflammatory agents.

Part 1. Dihydrostilbene계 천연물과 유도체들의 합성 및 항염증제로서의 생물학적 평가 1
I. 서 론 1
가. 실험목적 1
나. Dendrobium specises 에서 추출된 천연물질 Moscatilin, Aphyllal C 1
다. Moscatilin에서 보이는 여러 가지 생리활성 3
라. 항염증이란 무엇인가? 4
마. 기존의 Dihydrostilbene 합성방법 5
II. 재료 및 실험방법 6
가. 실험기구 및 시약 6
나. 분석용 기기 8
다. 실험방법 9
1. 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenethyl)-2,6-dimethoxyphenol (Moscatilin)(8)의 합성 9
1) 4-(Benzyloxy)-3,5-dimethoxybenzaldehyde(2) 9
2) 4-(Benzyloxy)-3-methoxybenzaldehyde(4) 10
3) (4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl)methanol(5) 11
4) Diethyl 4-(benzyloxy)-3-methoxybenzylphosphonate(6) 12
5) (E)-2-(Benzyloxy)-5-(4-(benzyloxy)-3-methoxystyryl)-1,3-dimethoxybenzene(7) 13
6) 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenethyl)-2,6-dimethoxyphenol(Moscatilin)(8) 14
2. 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenethyl)-4,5-dimethoxyphenol(12)의 합성 15
1) 2-(Benzyloxy)-4,5-dimethoxybenzaldehyde(10) 15
2) (E)-1-(Benzyloxy)-2-(4-(benzyloxy)-3-methoxystyryl)-4,5-dimethoxybenzene(11) 16
3) 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenethyl)-4,5-dimethoxyphenol(12) 17
3. 4-(3,4-Dimethoxyphenethyl)benzene-1,2,3-triol(19) 의 합성 18
1) 2,3,4-Tris(benzyloxy)benzaldehyde(14) 18
2) (3,4-Dimethoxyphenyl)methanol(16) 19
3) Diethyl 3,4-dimethoxybenzylphosphonate(17) 20
4) (E)-(((4-(3,4-Dimethoxystyryl)benzene-1,2,3-triyl)tris(oxy))tris(methylene))tribenzene(18) 21
5) 4-(3,4-dimethoxyphenethyl)benzene-1,2,3-triol(19) 22
4. 4-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-3-methoxybenzene-1,2-diol(23)의 합성 23
1) 3,4-Bis(benzyloxy)-2-hydroxybenzaldehyde(20) 23
2) 3,4-Bis(benzyloxy)-2-methoxybenzaldehyde(21) 24
3) (E)-(((4-(3,4-Dimethoxystyryl)-3-methoxy-1,2-phenylene)bis(oxy))bis(methylene))dibenzene(22) 25
4) 4-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-3-methoxybenzene-1,2-diol(23) 26
5. 5-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethyl)benzene-1,3-diol (Aphyllal C)(30)의 합성 27
1) 3,5-Bis(benzyloxy)benzaldehyde(25) 27
2) Benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethanol(27) 28
3) Diethyl (benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)phosphonate(28) 29
4) (E)-5-(3,5-Bis(benzyloxy)styryl)benzo[d][1,3]dioxole(29) 30
5) 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenethyl)-2,6-dimethoxyphenol (Apyllal C)(30) 31
III. 결과 및 고찰 32
가. Dihydrostilbenes의 합성 32
나. Suzuki cross coupling을 통한 Dihydrostilbenes 의 합성 33
다. Wittig-Horner reaction을 선택한 이유 35
라. 효과적인 hydrogenation반응 36
마. 항염증 및 세포독성 평가 37
IV. 결 론 39
V. 참고문헌 40
Part 2. N-Benzyloxycarbonylamino Sulfones을 사용한 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine의 효과적인 C-3 작용기화에 관한 연구 41
I. 서 론 41
가. 실험목적 41
나. Pharmacophore로 인식되는 imidazopyridine 41
다. 효과적인 C-3 작용기화를 위한 N-acyliminium ion 선택 42
라. 기존의 유사 imidazo[1,2-a]pyridine 합성방법 43
II. 재료 및 실험방법 44
가. 실험기구 및 시약 44
나. 분석용 기기 45
다. 실험방법 47
1. Benzyl (phenyl(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3a)의 합성 47
1) 2-Bromo-1-phenylethanone 47
2) 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine(2) 48
3) Benzyl (phenyl(tosyl)methyl)carbamate (1a) 49
4) Benzyl (phenyl(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3a) 50
2. Benzyl ((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(p-tolyl)methyl)carbamate (3b)의 합성 51
1) Benzyl (p-tolyl(tosyl)methyl carbamate (1b) 51
2) Benzyl ((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(p-tolyl)methyl)carbamate (3b) 52
3. Benzyl ((4-methoxyphenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3c)의 합성 53
1) Benzyl ((4-methoxyphenyl)(tosyl)methyl)carbamate (1c) 53
2)Benzyl ((4-methoxyphenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3c) 54
4. Benzyl ((4-nitrophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3d)의 합성 55
1) Benzyl ((4-bromophenyl)(tosyl)methyl)carbamate (1d) 55
2) Benzyl ((4-bromophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3d) 56
5. Benzyl ((4-hydroxyphenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3e)의 합성 57
1) 4-Acetoxybenzaldehyde 57
2) 4-((((Benzyloxy)carbonyl)amino)(tosyl)methyl)phenyl acetate (1e) 58
3) 4-((((Benzyloxy)carbonyl)amino)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)phenyl acetate (3e) 59
6. Benzyl ((4-cyanophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3f)의 합성 60
1) Benzyl ((4-cyanophenyl)(tosyl)methyl)carbamate (1f) 60
2) Benzyl ((4-cyanophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3f) 61
7. Benzyl ((4-nitrophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3g)의 합성 62
1) Benzyl ((4-nitrophenyl)(tosyl)methyl)carbamate (1g) 62
2) Benzyl ((4-nitrophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3g) 63
8. Benzyl ((4-nitrophenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3h)의 합성 64
1) Benzyl (furan-2-ylmethyl)carbamate (1h) 64
2) Benzyl (furan-2-yl(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3h) 65
9. Benzyl ((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(thiophen-2-yl)methyl)carbamate (3i)의 합성 66
1) Benzyl (thiophen-2-ylmethyl)carbamate (1i) 66
2) Benzyl ((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(thiophen-2-yl)methyl)carbamate (3i) 67
10. Benzyl (1-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)hexyl)carbamate (3j)의 합성 68
1) Benzyl (1-tosylhexyl)carbamate (1j) 68
2) Benzyl (1-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)hexyl)carbamate (3j) 69
11. Benzyl ((4-hydroxyphenyl)(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)carbamate (3k)의 합성 70
III. 결과 및 고찰 71
가. Imidazo[1,2-a]pyridine의 C-3 작용기화 추론 71
나. 반응조건 변화를 통한 imidazo[1,2-a]pyridine의 C-3 작용기화 검증 72
다. 다양한 작용기 하에서 imidazo[1,2-a]pyridine의 C-3 작용기화 반응 73
IV. 결 론 74
V. 참고문헌 75
Part 3. Nocarbenzoxazole F, G와 유도체들의 합성 및 항염증제로서의 생물학적 평가 77
I. 서 론 77
가. 실험목적 77
나. Nocardiopsis lucentensis 에서 추출된 천연물질 Nocarbenzoxazole F,G 77
다. Nocarbenzoxazole F,G에서 보이는 여러가지 생리활성 78
라. 기존의 benzoxazole 합성방법 79
마. Robinson-Gabriel reaction을 이용한 benzoxazole의 합성 80
II. 재료 및 실험방법 81
가. 실험기구 및 시약 81
나. 분석용 기기 83
다. 실험방법 84
1. 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenol (Nocarbenzoxazole F) (1)의 합성 84
1) 1)Ethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (10) 84
2) 4-Methoxybenzoyl chloride (12) 85
3) Ehyl 2-(4-methoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (13) 86
4) Ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (14) 87
5) 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenol (Nocarbenzoxazole F) (1) 88
2. (2-Phenylbenzo[d]oxazol-5-yl)methanol (2)의 합성 89
1) Ethyl 2-phenylbenzo[d]oxazole-5-carboxylate (15) 89
2) (2-Phenylbenzo[d]oxazol-5-yl)methanol (2) 90
3. (2-(2,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol (3)의 합성 91
1) 2,4-Dimethoxybenzoyl chloride (17) 91
2) Ethyl 2-(2,4-dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (18) 92
3) (2-(2,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol (3) 93
4. 2-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxyphenol (4)의 합성 94
1) Ethyl 2-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (19) 94
2) 2-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxyphenol (4) 95
5. 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzene-1,3-diol (5)의 합성 96
1) Ethyl 2-(2,4-dihydroxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (20) 96
2) 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzene-1,3-diol (5) 97
6. 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-methoxyphenol (Nocarbenzoxazole G) (6)의 합성 98
1) Ethyl 2-(4-(ethoxymethoxy)-2-hydroxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (21)의 합성 98
2) Ethyl 2-(4-(ethoxymethoxy)-2-methoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (22) 99
3) Ethyl 2-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (23) 100
4) 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-methoxyphenol (Nocarbenzoxazole G) (6) 101
7. (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol (7)의 합성 102
1) 3,4-Dimethoxybenzoyl chloride (25) 102
2) Ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (26) 103
3) (2-(2,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol (3) 104
8. 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzene-1,2-diol (8)의 합성 105
1) Ethyl 2-(3,4-dihydroxyphenyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate (27) 105
2) 4-(5-(Hydroxymethyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzene-1,2-diol (8) 106
III. 결과 및 고찰 107
가. Nocarbenzoxazole F,G와 유도체들의 합성 107
나. 다양한 산 촉매를 이용한 N-benzylideneaniline으로부터의 합성 108
다. 다양한 할로젠을 이용한 N-benzylideneaniline으로부터의 합성 109
라. 여러 가지 조건변화를 통한 Robinson - Gabriel Synthesis 반응의 비교 110
마. 항염증 및 세포독성 평가 111
IV. 결 론 113
V. 참고문헌 114
Ⅵ. 부 록 115
Abstract 134
논 문 136

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	간행물 메타	부제목, 간행물 유형, ISSN, ISBN, 최초발행연도, 폐간연도, 간행빈도, 발행주기, 등재사항, 이용수, 피인용수, 권호수, 논문수, 표지이미지
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