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(서울여자대학교, 서울여자대학교 일반대학원)

지도교수
양수진
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서울여자대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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니코틴아미드 리보사이드는 최근 발견된 비타민 B3 중 하나로 우유와 같은 식품에 존재한다. 니코틴아미드 리보사이드는 니코틴아미드 리보사이드 카이네이즈 경로와 니코틴아미드 우회경로를 통하여 NAD+ 형태로 변환된다. 니코틴산과 니코틴아미드가 부작용으로 인해 사용이 제한적인데 반해, 아직까지 니코틴아미드 리보사이드는 부작용이 보고된 바가 없다. 또한, 니코틴아미드 리보사이드가 최근 미국에서 건강기능식품으로 소비자에게 판매되고 있어 접근성과 관심이 점점 높아지고 있다.
당뇨병은 신체 전반에 영향을 주는 만성질환이며 다양한 합병증이 전신에 걸쳐서 발생하여 사망률 증가 위험을 높인다. 염증은 제2형 당뇨, 비만, 비알콜성간질환, 알츠하이머병 등과 같은 질환의 발병과 진행에 작용하는 주요한 요소로 알려져 있다. 본 연구에서는 세포 모델과 동물 모델을 이용하여 니코틴아미드 리보사이드의 염증완화효과를 간과 뇌 조직에서 확인하고 그에 대한 세부작용 기전으로 시르투인 경로를 확인하고자 하였다.
니코틴아미드 리보사이드는 당뇨 및 제2형 당뇨 쥐 모델에서 혈당조절능력을 향상시키면서 간의 총콜레스테롤 수준을 감소시켰다. 또한, 니코틴아미드 리보사이드는 간과 혈중 염증 인자들의 수준을 개선했고, 이는 간의 염증조절결합체 NLRP3 인플라마좀과 그 구성인자들의 발현 감소와 함께 나타나는 것을 관찰할 수 있었다.
다음으로 니코틴아미드 리보사이드의 염증 조절 기전을 확인하기 위해 먼저 쥐 간세포모델을 이용하였다. 지방간세포모델에서 니코틴아미드 리보사이드의 처리는 Sirt1 activity와 Sirt1, Sirt3, Sirt6의 발현을 증가시켰고, 팔미트산으로 인해 감소했던 Sirt1과 Sirt6의 단백질 수준을 니코틴아미드 리보사이드가 회복시키는 경향을 보여주었다. 또한 니코틴아미드 리보사이드는 미토콘드리아 관련 인자들의 발현을 증가시켰으나 이러한 효과는 Sirt1과 Sirt6 knockdown으로 인해 사라졌다. 또한, 니코틴아미드 리보사이드의 염증 관련 인자의 발현 감소 효과는 Sirt6 knockdown에서는 발견되지 않았다. 즉, 세포 모델에서 니코틴아미드 리보사이드의 염증 및 미토콘드리아 관련 인자 조절 효과는 Srit1/Sirt6에 의존적임을 확인하였다. 다음으로 동물모델에서 간 조직에 특이적으로 Sirt1과 Sirt6을 knockdown하여 니코틴아미드 리보사이드의 작용 기전을 확인한 결과, 이 모델에서 니코틴아미드 리보사이드는 TNF-α 발현 및 미토콘드리아 관련 인자의 발현을 개선시키지 못하였다. 즉, 니코틴아미드 리보사이드의 간에서 염증 및 미토콘드리아 관련 인자의 개선효과는 Sirt1 또는 Sirt6 경로에 의존적임을 확인할 수 있었다.
마지막으로 고혈당으로 유도된 치매동물모델에서 니코틴아미드 리보사이드가 염증 조절 및 치매관련 요소들에 미치는 영향을 확인하였다. 니코틴아미드 리보사이드를 섭취한 쥐들의 nest construction test에서의 고득점을 통해 니코틴아미드 리보사이드의 해마 기능의 손상 개선효과를 확인할 수 있었으며 뇌조직 관찰을 통해서는 니코틴아미드 리보사이드의 핵농축현상에 대한 보호효과를 관찰하였다. 또한 휴식시간 및 활동 속도가 니코틴아미드 리보사이드의 섭취를 통해 개선되었다. 이러한 니코틴아미드 리보사이드의 인지기능 이상 개선효과는 뇌조직에서 염증 인자와 NLPR3 인플라마좀의 발현 감소 및 아밀로이드 베타의 수준의 저하가 수반됨을 관찰하였다.
본 연구에서는 제2형 당뇨병 실험 동물에게 니코틴아미드 리보사이드가 혈당조절을 향상시키면서 간 조직의 NLRP3 인플라마좀을 조절하여 염증완화효과가 있음을 확인하였다. 다음으로 쥐 지방간세포모델을 이용하여 니코틴아미드 리보사이드가 Sirt1, Sirt3, Sirt6의 발현을 향상시키고, 미토콘드리아 관련 인자들과 염증인자들을 개선시킴을 확인하였으며 이러한 효과는 Sirt1 또는 Sirt6 경로에 의존적임을 확인하였다. 또한, 간 조직에 특이적으로 Sirt1과 Sirt6을 knockdown한 쥐의 간에서도 니코틴아미드 리보사이드가 TNF-α 발현 및 미토콘드리아 관련 인자의 발현을 개선시키지 못하는 것을 확인하였다. 이를 통해 니코틴아미드 리보사이드의 간 조직에서 미토콘드리아 관련 인자 개선 및 염증완화효과가 일부 시르투인 경로를 통하여 나타날 수 있음을 확인하였다. 마지막으로 당뇨병성 치매 실험 동물에서 니코틴아미드 리보사이드의 섭취는 해마 기능 손상 및 뇌 조직의 핵농축현상을 개선시키면서 염증 인자를 비롯한 NLRP3 인플라마좀, 아밀로이드 베타 수준을 낮춤을 확인하였다.
종합적으로 본 연구는 니코틴아미드 리보사이드가 간과 뇌조직에서 염증완화효과를 가짐을 확인하였다. 이러한 연구결과는 니코틴아미드 리보사이드가 간 조직과 뇌의 염증 및 관련 질환의 예방 및 치료에 도움이 될 수 있다는 기초 근거를 제시하였다는 점에서 의의를 가진다고 할 수 있다.
#니코틴아미드 리보사이드 #염증

목차

  1. Chapter 1. Introduction 1
    1.1. Introduction 2
    1.2. References 7
    Chapter 2. Literature review 11
    2.1. Introduction 12
    2.2. Food sources of nicotinamide riboside 15
    2.3. The effects of nicotinamide riboside in animals 15
    2.3.1. Insulin resistance and diabetes mellitus 15
    2.3.2. Fatty liver 16
    2.3.3. Alzheimer’s disease 17
    2.4. The effects of nicotinamide riboside in humans 18
    2.5. Conclusion 18
    2.6. References 24
    Chapter 3. Statement of purpose 28
    Chapter 4. Effects of nicotinamide riboside on hepatic inflammation in a rodent model of type 2 diabetes 30
    4.1. Introduction 31
    4.2. Materials and methods 34
    4.2.1. Animals 34
    4.2.2. Oral glucose tolerance test (OGTT) 36
    4.2.3. Biochemical analysis 36
    4.2.4. Histological analysis 36
    4.2.5. Electron microscopy analysis 36
    4.2.6. Real-time PCR 37
    4.2.7. Statistical analysis 37
    4.3. Results 38
    4.3.1. Effects of NR on body weight and food intake 38
    4.3.2. Effects of NR on metabolic parameters 38
    4.3.3. Effects of NR on glucose control 38
    4.3.4. Effects of NR on liver morphology 39
    4.3.5. Effects of NR on NLRP3 inflammasome and hepatic inflammation 39
    4.4. Discussion 50
    4.5. References 53
    Chapter 5. Effects of nicotinamide riboside on hepatic inflammation in mouse hepatocytes and liver-specific Sirt1/6 knockdown mice 58
    5.1. Introduction 59
    5.2. Materials and methods 61
    5.2.1. Cell culture and treatments 61
    5.2.2. RNA interference in vitro 61
    5.2.3. Cell viability 62
    5.2.4. In vivo liver-specific knockdown 62
    5.2.5. Sirt1 activity 63
    5.2.6. RNA extraction and quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis 63
    5.2.7. Western blot analysis 65
    5.2.8. 1H NMR spectroscopy 66
    5.2.9. NMR data processing and statistical analysis 66
    5.2.10. Statistical analysis 66
    5.3. Results 67
    5.3.1. Cell viability and morphology in AML12 mouse hepatocytes 67
    5.3.2. Effects of NR on gene expression and activity of sirtuins in AML12 mouse hepatocytes 67
    5.3.3. Alteration of inflammation-related markers by nicotinamide riboside in AML12 mouse hepatocytes 70
    5.3.4. Effects of nicotinamide riboside on mitochondrial function-related genes in AML12 mouse hepatocytes 72
    5.3.5. Effects of Sirt1/6 knockdown on inflammation and mitochondrial functionrelated markers in AML12 mouse hepatocytes 74
    5.3.6. Effects of nicotinamide riboside to attenuate hepatic inflammation and mitochondrial function-related gene expression is diminished by Sirt1/6 knockdown in AML12 mouse hepatocytes 78
    5.3.7. Effects of liver-specific Sirt1/6 knockdown on inflammation and mitochondria-related markers in vivo 82
    5.3.8. Identification of distinct metabolites among liver and serum samples from liver-specific knockdown mice 82
    5.3.9. Effects of NR to attenuate hepatic inflammation and mitochondria-related markers is diminished by Sirt1/6 knockdown in vivo 91
    5.4. Discussion 95
    5.5. References 100
    Chapter 6. Effects of nicotinamide riboside on dementia-related features in the brain of diabetic mice 109
    6.1. Introduction 110
    6.2. Materials and methods 112
    6.2.1. Animals 112
    6.2.2. Y-maze tes 113
    6.2.3. Nest construction test 113
    6.2.4. Histological study 116
    6.2.5. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) 116
    6.2.6. Western blot assay 116
    6.2.7. ELISA assay 117
    6.2.8. Statistical analysis 118
    6.3. Results 119
    6.3.1. Body weight, food intake, glucose level, and brain tissues weights 119
    6.3.2. Morphological change of mice brain and liver 122
    6.3.3. Hippocampus function of mice 122
    6.3.4. Spatial memory function of mice 122
    6.3.5. The amyloid-β and markers of AD-related mechanism in the whole brain of mice 129
    6.3.6. Inflammation markers in the whole brain of mice 133
    6.4. Discussion 136
    6.5. References 139
    Chapter 7. Summary and conclusion 144
    Abstract in Korean 149

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