Characterization of CXXC5 as a novel therapeutic target for delay of growth plate senescence in longitudinal bone growth :성장판 노화 유도인자로서 작용하는 CXXC5의 역할 규명 및 기능 저해를 통한 키 성장 촉진제 개발

최세희

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자료유형: 학위논문

저자정보: 최세희 (연세대학교, Graduate School, Yonsei University)

지도교수: Kang-Yell Choi

발행연도: 2019

저작권: 연세대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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초록· 키워드

키의 성장은 그 시기가 한정되며 보통 사춘기 시기를 지나면서 성장판의 노화와 함께 속도가 느려지고 결국 멈춘다. 오늘날 아이들이 겪는 성조숙증은 성장판이 닫히는 시기를 빠르게 앞당기고 있으나, 이에 대한 제어 기전이 명확히 규명되어 있지 않아 키 성장 촉진제 개발에 큰 한계를 보이고 있다. 키의 성장은 성장판 내에 있는 연골세포의 증식과 분화에 의해 발생하며, 이 과정에서 Wnt/β-catenin 신호전달계의 활성화가 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있다. 본 연구는 Wnt/β-catenin 신호전달계의 음성 조절자인 CXXC-type zinc finger protein 5 (CXXC5)가 성장판 노화 과정에서 하는 역할을 규명함으로써, 이 인자가 키성장 촉진제 개발의 표적이 될 수 있음을 제시하고 있다. 성장판의 노화가 발생함에 따라 연골세포의 세포질 내에서 CXXC5 의 발현은 증가하는 반면, Wnt/β-catenin 신호전달계의 활성은 저해됨을 확인하였다. CXXC5 가 결핍된 쥐의 표현형질 분석을 통해 정상 쥐에 비해 성장판 노화가 더디게 일어나고 성인 시기에 경골의 길이가 길어져 있음을 발견하였다. CXXC5 는 dishevelled (DVL)와의 결합을 통해 Wnt/β-catenin 신호전달계를 저해하기 때문에, CXXC5?DVL 결합 감지 시스템을 이용하여 이들 결합을 막는 저분자화합물들을 검색을 실시한 결과, GSK3 활성 저해제로 알려진 인디루빈-3’-옥심을 유효물질로 발굴하였다. 유도체 합성을 통해 생성된 A3051 은 GSK3β 활성과 CXXC5?DVL 결합을 동시에 저해하는 기전을 통해 효과적으로 Wnt/β-catenin 신호전달계를 활성화 하고 연골세포의 증식과 분화를 촉진하였다. 또한 A3051 을 쥐 모델에 복강투여 하였을 때 성장판 노화가 더디게 일어나고 경골의 길이가 증가함을 관찰하였다. 이상의 결과들은 GSK3β 활성 억제와 더불어 CXXC5?DVL 결합 저해를 통한 Wnt/β-catenin 신호전달계의 활성화가, 키 성장 촉진제 개발의 새로운 전략으로 활용될 수 있음을 보여준다.

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