Analysis of Piperacillin/Tazobactam-associated hypokalemia using hospital electronic health records and the food and drug administration adverse event reporting system (FAERS) database :병원자료와 FDA 의약품부작용보고시스템 (FAERS) 데이터베이스를 이용한 Pipracillin/Tazobactam 치료환자에서의 저칼륨혈증 발생에 대한 연구

서희남

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자료유형: 학위논문

저자정보: 서희남 (중앙대학교, 중앙대학교 대학원)

지도교수: 김은영

발행연도: 2020

저작권: 중앙대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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초록· 키워드

Piperacillin/tazobactam (TZP)는 넓은 항균 범위와 카바페넴계 항생제 내성 예방을 위한 대체 항균제로 중등증 및 중증의 감염질환에 가장 많이 사용되는 항생제 중 하나이다. TZP 투여 환자에서 중증의 저칼륨혈증 발생에 대해 보고되고 있으나 아직까지 그 빈도나 중증도 및 위험인자에 대해 잘 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 병원자료를 이용하여 TZP를 투여한 성인환자에서 저칼륨혈증 발생에 대해 평가해 보았다(연구 1). 또한 대규모 부작용 보고 시스템 자료를 이용하여 데이터마이닝 기법과 통합 분석(pooled analysis)을 적용하여 TZP 투여환자에서 저칼륨혈증 발생 위험에 대해 평가해 보았다(연구 2).
연구 1에서는 일개 상급종합병원에서 3년간(2015년~2017년) TZP를 투여 받은 18세이상 성인환자를 대상으로 저칼륨혈증의 발생 빈도와 중증도를 평가하고 다변량분석을 통해 위험인자를 탐색하는 후향적 관찰 연구를 수행하였다. 연구 2에서는 FDA 부작용보고시스템 (Adverse Event Report System, FAERS)에 보고된 자료(2004년~2018년)를 활용하여 보고분율비(Proportional Reporting Ratio, PRR), 보고오즈비(Proportional Odds Ratio, ROR), 베이지안신뢰전달신경망(Bayesian Confidence Propagation Neural Network,BCPNN)의 정보성분(Information Component, IC)등 세가지 데이터마이닝지표로 불균형 분석을 실시하였다. 또한 통합 분석을 통해 각 연도별 보고오즈비를 구하고 이를 통합 하여 전체에 대한 오즈비를 구하였다. 연구 기간 중 최종 보고건을 추출하여 불균형 분석에 이용하였고 첫 보고건을 추출하여 통합분석에 이용하였다.
총 2,089명의 환자 중 44.9%에서 TZP 투여 중 저칼륨혈증이 발생하였고, 경증, 중등증, 중증의 저칼륨혈증 빈도는 각각 25.8%, 17.8%, 그리고 1.3%였다. TZP 투여 중 고칼륨혈증이 발생한 57명의 환자를 제외한 2032명의 환자를 대상으로 분석한 다변량 로지스틱 회귀 분석 결과 나이, 여성, 중환자 재실, TZP 투여기간, 만성 심부전, 알칼리혈증, 저마그네슘혈증, 이뇨제 사용, 그리고 경장 또는 주사용 영양제 사용 등이 저칼륨혈증 발생을 증가시키는 것으로 나타났으며 TZP 투여 전 혈중 칼륨 농도가 높거나 β 차단제 나 안지오텐신 전환 효소 억제제를 복용하는 환자에서 저칼륨혈증 발생위험이 낮은 것으로 나타났다. FAERS 자료를 이용한 연구 2의 결과 총 64,606,404건의 약물-이상사례 조합이 선택되었고 그 중 36,601건이 TZP 관련 약물-이상사례 조합이었다. 다른 약물에 의한 보고건을 비교 대상으로 하여 불균형분석을 실시한 경과 10개의 전해질 이상반응 중 저칼륨혈증만이 TZP의 실마리 정보로 확인되었고, 다른 모든 페니실린계 항생제 그룹을 비교 대상으로 실시한 불균형 분석에서도 실마리 정보로 확인되었다. 첫 보고건 추출 결과 총 56,388,026건의 약물-이상사례 조합이 선택 되었고 36,430건이 TZP관련 조합이었다. 통합 분석 결과 TZP가 다른 약물들에 비해 2배 정도의 저칼륨혈증 발생 위험이 있는 것으로 나타났다 (pooled ROR, 2.07 [95% CI 1.49 to 2.86]).
본 연구 결과 병원자료분석에서 TZP 투여 중 저칼륨혈증 발생빈도가 높은 것으로 나타났으며 환자의 특성, 질병, 약물 등 다양한 인자들이 TZP 투여 중 저칼륨혈증 발생에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 또한 대규모 부작용보고시스템 데이터 분석 결과에서도 TZP 투여가 저칼륨혈증 발생과 유의한 연관성이 있는 것으로 확인되었다. 따라서 TZP 투여시 면밀한 혈중 칼륨 농도 모니터링을 통해 저칼륨혈증을 신속히 발견하고, 원인을 찾아 지체 없이 치료를 시행하는 것이 중요하겠다.

PURPOSE: Piperacillin/tazobactam (TZP) is one of the most commonly used antibiotics in moderate to severe infections because of its broad spectrum and a recommendation as a carbapenem-sparing agent. TZP-associated severe hypokalemia has been reported in the literature; however, the frequency, magnitude, and risk factors of hypokalemia are not well known. Thus, this study aimed to evaluate the TZP-associated hypokalemia in hospitalized adult patients (study 1) and to assess the risk of TZP-associated hypokalemia using the data mining method and pooled analysis in a pharmacovigilance database (study 2). METHODS: In study 1, a retrospective cohort study was conducted to assess the incidence and severity of hypokalemia and to explore the risk factors using multivariate logistic regression at a tertiary teaching hospital between January 2015 and December 2017. In study 2, drug-adverse event (drug-AE) pairs were extracted from the FDA Adverse Event Report System (FAERS) database from 2004 to 2018. Disproportionality analyses were conducted using both frequentist and Bayesian methods to calculate the reporting odds ratios (ROR), proportional reporting ratios (PRR), and information components (IC). In pooled analysis, each year’s ROR was calculated and then, was combined together to estimate overall ROR. RESULTS: A total of 2089 patients were included in the incidence and severity analyses; 2032 of these patients (57 patients who developed hyperkalemia during TZP treatment were excluded) were included in the risk factor analysis. The incidence of hypokalemia was 44.9% (mild, 25.8%; moderate, 17.8%; and severe, 1.3%). In the multivariate regression, nine factors were associated with an increased risk of hypokalemia: age, female sex, ICU residence, duration of TZP therapy, chronic heart failure, alkalosis, hypomagnesemia, kaliuretic diuretics use, and nutritional preparation use. In contrast, high baseline serum potassium level, and β antagonists or angiotensin-converting enzyme inhibitors use were related to a reduced risk of hypokalemia. In study 2, a total of 64,606,404 drug-AE pairs from the last version selection, 36,601 pairs of which were associated with TZP, were extracted and used to calculate disproportionality; 56,388,026 drug-AE pairs from the first version selection, 36,430 of which were related to TZP, were extracted and used to perform a pooled analysis. The disproportionality
analyses revealed that of the ten electrolyte disorders, hypokalemia was only a signal of TZP as compared to all other medications in the database. Besides, hypokalemia was also identified as a signal of TZP as compared to all other penicillins in the database. The pooled analysis showed that hypokalemia was significantly associated with TZP as compared to all other drugs in the database (pooled ROR, 2.07 [95% CI 1.49 to 2.86]). CONCLUSION: The incidence of hypokalemia during TZP therapy was high in a hospital data analysis. Hypokalemia was significantly associated with TZP in large-scale pharmacovigilance data analysis. In addition, this study identified that various patient demographic characteristics, comorbid diseases, medical conditions, and medications affected the development of hypokalemia. Thus, it is essential to monitor serum potassium levels closely and correct hypokalemia rapidly during TZP treatment.

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1. Introduction 1
2. Study 1: Hypokalemia in Piperacillin/Tazobactam Therapy: a Retrospective Study 9
2.1 Methods 9
2.1.1 Study design and population 9
2.1.2 Data collection 10
2.1.3 Clinical outcomes 12
2.1.4 Statistical analyses 12
2.2 Results 14
2.2.1 Demographic and clinical characteristics at baseline 14
2.2.2 Incidence and severity of hypokalemia 19
2.2.3 Risk factors of TPZ-associated hypokalemia 19
2.2.4 Other outcomes 23
3. Study 2: Effect of Piperacillin/Tazobactam on Hypokalemia: the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database 25
3.1 Methods 25
3.1.1 Data source 25
3.1.2 Data extraction 27
3.1.3 Statistical analyses 29
3.2 Results 32
3.2.1 Study population 32
3.2.2 Disproportionality analysis 36
3.2.3 Pooled analysis 40
4. Discussion 43
5. Concluding remarks 55
References 56
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