Study on the feedback regulation of TORC1 and cytoplasmic pH in Saccharomyces cerevisiae :Saccharomyces cerevisiae에서 TORC1 및 세포질 pH의 피드백 조절에 관한 연구

Mayur Nimbadas Devare

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자료유형: 학위논문

저자정보: Mayur Nimbadas Devare (충남대학교, 충남대학교 대학원)

지도교수: 김정윤

발행연도: 2020

저작권: 충남대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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포도당은 원형질막 ATPase (Pma1)를 조절하여 효모에서 세포질 pH (pHc)와 복제 수명 (RLS)을 조절한다. 세포 성장 및 수명의 주요 조절자인 TORC1 신호 전달은 포도당 및 질소원에 의해 조절된다. TORC1 및 pHc는 피드백 조절 메카니즘에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 그 분자 메카니즘 및 하위 표적 인자에 관한 연구는 여전히 필요한 실정이다. 본 연구에서, TORC1 신호 전달은 효모에서 PMA1 발현 및 pHc를 조절하기 위해 카제인 키나아제 2 (CK2)를 통한 Sir2 인산화를 제어함을 입증했다. TOR1 결실 또는 rapamycin 처리에 의한 TORC1 신호 전달의 억제는 PMA1 발현, pHc 및 액포 pH를 감소시키는 반면, 구성 적으로 활성인 GTR1 (GTR1Q65L)의 발현을 통한 TORC1 신호 전달의 활성화는 반대의 표현형을 초래하였다. SIR2의 제거 또는 SIR2의 인산화-돌연변이 형태의 발현은 tor1Δ 균주에서 PMA1 발현, pHc 및 액포 pH를 증가시켰으며, 이는 Sir2와 TORC1 신호 전달 사이의 기능적 상호 작용을 시사한다. 또한, TOR1 또는 LAMMER 키나아제를 암호화하는 KNS1의 결실은 Sir2의 인산화 수준을 감소시켰는데, 이는 TORC1 신호 전달이 Sir2 인산화를 조절함을 시사한다. TORC1 신호 전달에 의한 PMA1의 발현 조절에 단백질 포스파타아제 2A (PP2A)-유사 포스파타아제인 Sit4 및 Kns1이 필요함과 TORC1 신호 전달 및 사이클릭 AMP (cAMP)/단백질 키나아제 A (PKA) 경로가 CK2에 수렴되어 Sir2를 통해 PMA1 의 발현을 조절함을 또한 밝혔다. 피드백 조절 메커니즘에서, 나는 pHc가 TORC1 의존적 프로세스의 유전자 발현 및 여러 TORC1 하위 표적 인자의 인산화 상태를 포도당 이용 가능성에 의존적이거나 또는 독립적으로 조절한다는 것을 보였다. 전반적으로, 본 연구는 TORC1과 pHc의 새로운 피드백 조절 메커니즘을 설명한다. 이는 세포 항상성 및 노화를 보다 잘 이해하기 위한 유용한 정보를 제공한다. 이들 단백질은 진화적으로 보존되어 있기 때문에, 위 메커니즘이 동물 세포에도 보존되어 있을 가능성이 있다.

Glucose regulates Plasma membrane ATPase (Pma1) to control cytoplasmic pH (pHc) and replicative lifespan (RLS) in yeast. TORC1 signaling, which is a central regulator of cell growth and lifespan, is regulated by glucose as well as nitrogen sources. TORC1 and pHc are known to be involved in a feedback regulation mechanism, however, the molecular mechanism has remained elusive. In this study, I demonstrate that TORC1 signaling controls Sir2 phosphorylation through casein kinase 2 (CK2) to regulate PMA1 expression and pHc in yeast. Inhibition of TORC1 signaling by either TOR1 deletion or rapamycin treatment decreased PMA1 expression, pHc, whereas activation of TORC1 signaling by expressing constitutively active GTR1 (GTR1Q65L) resulted in the opposite phenotypes. Deletion of SIR2 or expression of a phospho-mutant form of SIR2 increased PMA1 expression, pHc, in the tor1Δ mutant, suggesting a functional interaction between Sir2 and TORC1 signaling. Furthermore, the deletion of TOR1 or KNS1 encoding a LAMMER kinase decreased the phosphorylation level of Sir2, suggesting that TORC1 signaling controls Sir2 phosphorylation. It was also found that Sit4, a protein phosphatase 2A (PP2A)-like phosphatase and Kns1 are required for TORC1 signaling to regulate PMA1 expression and that TORC1 signaling and the cyclic AMP (cAMP)/protein kinase A (PKA) pathway converge on CK2 to regulate PMA1 expression through Sir2. In a feedback regulation mechanism, I showed that pHc regulates gene expression of TORC1 dependent processes and phosphorylation status of several TORC1 downstream targets both dependent and independent of glucose availability. Overall, this study elucidates a novel feedback regulation mechanism of TORC1 and pHc. This provides valuable information to better understand the cellular homeostasis and the aging effect. Considering the conserved nature of these proteins, this mechanism may be conserved in animal cells.

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