Temporal relationship of inflammation and neurodegeneration with alpha synuclein propagation in Parkinson''s disease mouse model :

Lai, Thi Thuy

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자료유형: 학위논문

저자정보: Lai, Thi Thuy (한림대학교, 한림대학교 대학원)

발행연도: 2020

저작권: 한림대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수4

초록· 키워드

알파시누클레인 단백은 파킨슨병의 병리학적 특징인 루이소체의 주성분이다. 알파시누클레인은 정상적으로 단위체나 이합체의 수용성 형태로 존재하지만, 소중합체 형태나 섬유체의 알파시누클레인은 융해되지 않고 확산과 전파를 유도하며 이것이 파킨슨병의 주요 병인으로 알려져 있다. 한편 신경염증 또한 파킨슨병의 발병에 기여하는 요인으로 주목받고 있지만 알파시누클레인과 염증과의 관계는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 알파시누클레인의 병적 형태인 preformed fibril (PFF)을 생쥐의 한쪽 선조체에 주입하여 알파시누클레인 전파와 축적을 시간에 따라 탐색하고, 이와 함께 염증 반응과 신경세포사멸과의 시간적 관계를 평가하였다. 연구 결과, PFF가 주입된 선조체에서 염증반응 세포 (미세아교세포와 별아교세포)의 활성화가 매우 이른 시기에 정점을 찍은 후 시간이 지날수록 감소하는 반면, 병적 알파시누클레인의 축적은 이후 가파르게 증가하기 시작하였다. 그 이후 도파민 신경세포의 사멸이 시작되었다. 관찰 기간 동안 PFF 를 주사하지 않은 선조체에서도 염증과 알파시누클레인 축적은 비슷한 변화를 보였으나 신경세포 사멸은 실험 기간 동안 아직 관찰되지 않았다. 따라서 이연구는 이 모델을 통해서 알파시누클레인 주입 후 염증, 알파시누클레인 축적, 신경퇴행의 순서로 병리가 진행된다는 것을 증명하였다. 더불어 이런 시간적 관련성의 인과 관계나 영향관계에 대해서는 추가 조사가 필요하다.

CONTENTS
I. INTRODUCTION 1
II. MATERIAL AND METHODS 3
1. Animals 3
2. Chemicals and instruments 3
2.1 Chemicals 3
2.2 Instruments 5
3. Methods 6
3.1 Mouse husbandry 6
3.2 Production of recombinant alpha synuclein monomer and generation of alpha synuclein preformed fibril 7
3.3 Stereotaxic injection 7
3.4 Immunostaining 8
A. Immunofluorescence 8
B. Immunohistochemistry 8
3.5 Imaging and quantification 9
3.6 Western blot 10
3.7 Behavior testing 11
A. Rota rod test 11
B. Wire hang test 11
C. Clasping test 12
3.8 Statistical analysis 12
III. RESULTS 13
1. Spreading of pathological alpha synuclein in the connected brain regions following alpha synuclein preformed fibrils injection 13
1.1. Accumulation of pathological alpha synuclein in the striatum 13
1.2. Alpha synuclein propagation on non-injected side of striatum 14
1.3. Pathological alpha synuclein propagated into substantia nigra 16
1.4. Pathological alpha synuclein propagated into other brain regions beyond nigrostriatal area.. 18
1.5. Maturation of alpha synuclein aggregation with time 20
1.6. Analysis of alpha synuclein content at different time points after PFF injection 21
2. Dopaminergic neurodegeneration during pathological alpha synuclein transmission 21
3. Microglial and astrocytic activation during alpha synuclein propagation 25
3.1. Microglial and astrocytic activation in the striatum 25
3.2. Western blot analysis of microglial and astrocytic activation in the whole brain 27
4. Association of inflammatory cells and alpha synuclein accumulation 28
5. Temporal relationship of neuroinflammation and neurodegeneration with alpha synuclein propagation 28
6. Evaluation of body weight and motor behavior in PFF induced PD mouse model 29
IV. DISCUSSION 32
V. CONCLUSION 35
VI. REFERENCES 36
KOREAN ABSTRACT 40
ENGLISH ABSTRACT 42

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