A Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitor, PF-3845 Inhibits Osteoclast Differentiation and Alveolar Bone Loss through ERK and NF-κB Pathways : 지방산 아미드 가수분해효소 저해제 PF-3845의 ERK와 NF-κB 경로를 통한 파골세포 분화 및 치조골 손실 억제 효과 :

김이슬

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자료유형: 학위논문

저자정보: 김이슬 (경북대학교, 경북대학교 대학원)

지도교수: 박의균.

발행연도: 2021

저작권: 경북대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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치주염은 과도한 파골세포의 활성화로 인해 치조골 소실을 일으키는 질환으로, 치아가 느슨해지고 치아탈락을 유발할 수 있어 삶의 질을 심각하게 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 질환의 치료를 위해서는 파골세포의 분화 및 기능을 효과적으로 조절하는 약물의 개발이 필수적이나, 새로운 약물의 개발은 긴 시간이 소요되는 만큼 고비용이 들고, 더불어 인체 안전성까지 검증해야 하기 때문에 개발비용 대비 효율이 낮은 문제가 있다. 이 때문에 기존에 사용이 승인된 약물의 다른 약용 효과를 탐구하는 신약 재창출(drug repositioning)이 약물의 개발을 대체하는 방법으로 대두되고 있다. 본 연구에서는 FDA 승인 약물 중 선택적 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)의 저해제인 PF-3845를 이용하여 nuclear factor kappa B ligand (RANKL) 매개 파골세포 분화에 대한 억제효과 및 치주염 치료제로써의 가능성을 확인하였다. PF-3845는 파골세포의 분화 실험에서 스크리닝 된 약물 중 하나로, 세포에 대한 독성이 관찰되지 않았음에도 불구하고 분화를 농도 의존적으로 현저히 억제하는 효과를 보였다. 더불어 파골세포 분화 특이적 마커 유전자인 Acp5와 Ctsk, Nfatc1, Dcstamp의 발현도 농도 의존적으로 감소시키는 것을 관찰 하였다. 이에 따라, 파골세포 분화 억제의 신호전달 기전을 규명하기 위해 RANKL에 의해 유도되는 세포 내 신호 전달체계를 조사한 결과, PF-3845는 ERK 및 IκBα의 인산화를 현저히 감소시킴으로써 작용하는 것을 확인하였다. 이와 더불어 PF-3845의 생체 내 효과 검증을 위해 마우스의 상악 두번째 어금니를 이용한 견사 결찰 유도 치주염 모델을 이용하였는데, 치주염 유발 후PF-3845를 복강 내 투여함으로써 치조골 소실 및 파골세포 형성이 뚜렷이 억제됨을 micro-CT와 조직학적 염색을 통해 확인하였다. 즉, PF-3845는 RANKL에 의해 유도되는 ERK와 IκBα의 인산화를 조절하여 파골세포의 형성을 억제함으로써 염증에 의해 매개되는 치조골의 소실을 저해하는 것을 알 수 있었다. 이러한 사실을 바탕으로, FDA 승인을 받은 PF-3845는 본래의 항불안제로써의 역할 뿐 아니라, 향후 치주염을 포함한 파골세포 관련 질병의 치료제로써도 활용될 수 있을 것으로 사료된다.

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