Ameliorating Effects of Geumnyeonyijin-Tang Water Extract on Obesity-Induced T2DM and Related Complications in Mice :비만 유도로 유발된 2형 당뇨 및 관련 합병증에 대한 금련이진탕 물 추출물의 완화 효과

이유나

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자료유형: 학위논문

저자정보: 이유나 (대구한의대학교, 대구한의대학교 일반대학원)

지도교수: 백경민

발행연도: 2022

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이 논문의 연구 히스토리 (2)

2022

Ameliorating Effects of Geumnyeonyijin-tang Water Extract on Obesity-Induced T2DM and Related Complications in Mice

이유나 , 백경민 , 구세광 대한한방내과학회지 2022.09 학술저널

Ameliorating Effects of Geumnyeonyijin-Tang Water Extract on Obesity-Induced T2DM and Related Complications in Mice

이유나 한의학과 2022.01 학위논문

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연구목적
본 연구에서는, 45% 고지방식이를 공급하여 경도의 당뇨와 비만이 유발된 쥐에 대한 금련이진탕 물 추출물의 용량 의존적 효과를 현재 당뇨 환자에게 사용 빈도가 높은 metformin 250 mg/kg의 효과와 비교 연구하였다.
연구 방법 및 결과
총 48마리의 쥐를 군당 8마리씩 정상식이 1군과 고지방식이 5군으로 분류하였다. 12주간 metformin 250mg/kg, 금련이진탕 100, 200, 400 mg/kg를 경구투여한 후 항 비만, 항 당뇨, 지질 강하, 간 보호, 신장 보호, 항산화, 당 및 지질 대사 관련 유전자 발현 억제에 대한 효과를 관찰하였다. 91일의 지속적 고지방식이 공급 후에, 고지방식이군에서 유의한 체중과 체중증가량, 복부 지방세포의 밀도, 난소 주위 및 복벽의 지방체, 혈중 인슐린, 혈당, HbA1c, AST, ALT, ALP, LDH, GGT, TC, LDL, TG, BUN, creatinine 수치의 상승과 혈중 HDL 수치의 하강이 관찰되었다. 더불어, 난소 주의와 등쪽 복부 지방체, 지방간 부위, 지방세포 비대, 간세포 비대, 신세관 공포 퇴행 병변이 췌장샘의 과증식과 비대, 인슐린 및 글루카곤 생산 세포의 증가, 췌장 내분비세포에서의 인슐린/글루카곤 비율의 증가와 함께 관찰되었다. 이와 반면으로, 조직병리학적 관찰에서 zymogen 용량의 감소, 간 지질 산화 활성화와 내인성 효소 항산화 방어 시스템의 부전 (CAT, SOD 활성화 감소와 간의 GSH 감소)이 고지방식이군에서 관찰되었다. 이들 군에서는 간의 GK 활성 감소와 간 ACC1 mRNA 표현 증가, 간 AMPKα1와 AMPKα2 표현 감소, 난소 주위 지방세포, leptin과 C/EBPα, C/EBPβ, FAS, SREBP1c, PPARγ mRNA 표현의 증가, 지방세포의 UCP2, adiponectin, PPARα mRNA 표현 감소가 함께 관찰되어 고지방식이로 유도된 AMPK 비활성화 관련 당 대사 장애와 지방대사 관련 비만형 인슐린 저항성 2형 당뇨, 고지혈증, 산화 스트레스 관련 당뇨병성 간병증 (비 알코올성 지방간, NAFLD)과 신병증을 시사하였다. 그러나, 금련이진탕 400, 200, 100 mg/kg과 metformin 250 mg/kg의 84일간의 지속적 투여를 통해 당뇨 및 NAFLD와 비만을 포함하는 관련 합병증의 용량 의존적 개선 효과가 밝혀졌다. 특히, 본 연구에서 금련이진탕 200 mg/kg 군에서 metformin 250 mg/kg 군과 비교하여 유사한 개선 효과가 지속적으로 확인되었다.
결론
고지방식이로 경도의 당뇨와 비만이 유도된 쥐에서의 당뇨 및 관련 합병증 억제를 위한 주요 인자를 탐구하는 과정에서, 본 연구는 금련이진탕 물 추출물 100, 200, 400 mg/kg의 비만, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 신 병증, 지질 및 당 대사 억제와 항산화 효과를 규명하였다. 모든 용량의 금련이진탕이 비만, 당뇨, 고지혈증, 당뇨병성 간 및 신 병증 억제와 AMPK, 간 당대사 효소, 지질 대사 관련 유전자, 췌장 지질 소화 효소의 조절 및 항산화 시스템의 활성화 측면에서 용량 의존적으로 유의한 효과가 있었으며, 특히 금련이진탕 200 mg/kg은 metformin 250 mg/kg과 유사한 효과가 있다는 것이 확인되었다. 따라서, 금련이진탕은 당뇨 및 관련 합병증 조절을 위한 예방적인 치료 후보 물질이 될 수 있을 것으로 사료되며 앞으로도 다양한 기전이 밝혀지고 더 많은 동물 실험이 진행되기를 기대한다.

The present study intended to confirm the dose-dependent beneficial potentials of GNYJT water extracts on mild diabetic-obese mice, compared with those of metformin, which is frequently treated in diabetic patients, at a dose level of 250 mg/kg.
METHODS AND RESULTS
48 mice were divided into 1 NFD group and 5 HFD groups, 8 mice in each group. At the end of 12 weeks of oral administrations of metformin 250 mg/kg, GNYJT water extracts 400, 200 and 100 mg/kg, anti-obesic, antidiabetic, hypolipidemic, hepatoprotective, nephroprotective, anti-oxidative, glucose and lipid metabolism regulating effects were monitored. After 91 days of constant HFD supply, HFD control mice has shown noticeable increase in body weights and gains, body and abdominal adipose tissue densities, fat pad weights of periovarian and abdominal wall, insulin, blood glucose, HbA1c, AST, ALT, ALP, LDH, GGT, TC, LDL, TG, BUN and creatinine levels with decreases in serum HDL levels. In addition, increases of periovarian and dorsal abdominal fat pad, steatohepatitis regions, adipocyte hypertrophy, hepatocyte hypertrophy, renal tubular vacuolation degenerative lesions were discovered with hyperplasia and marked expansion of pancreatic islets, increases of insulin and glucagon-producing cells, insulin/glucagon ratios in pancreas endocrine cells. On the other hand, decrease of zymogen contents at histopathological observation, increase of hepatic lipid peroxidation, and failure of endogenous enzymatic antioxidant defense system (the decreases of CAT and SOD activities and liver GSH contents) were observed in HFD control mice. Also in HFD group, decline of glucose utilization related hepatic GK activities and elevation of hepatic gluconeogenesis related G6pase and PEPCK activities, and increases of hepatic ACC1 mRNA expressions, decreases of hepatic AMPKα1 and AMPKα2 mRNA expressions, increases of periovarian adipose tissue, leptin, C/EBPα, C/EBPβ, FAS, SREBP1c and PPARγ mRNA expressions, decreases of adipose tissue UCP2, adiponectin and PPARα mRNA expressions, suggesting HFD-induced AMPK down-regulation related glucose dysregulation, and lipid metabolism related obese insulin resistant type II diabetes, dyslipidemia, oxidative stress related diabetic hepatopathy (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) and nephropathy in the present study. However, inhibition of diabetes, and related complications including NAFLD and obesity, were significantly fulfilled dose-dependently by 84 days administration of all three different dosages of GNYJT water extracts 400, 200 and 100 mg/kg, and metformin 250 mg/kg also, respectively. Especially, GNYJT water extracts 200 mg/kg constantly showed similar inhibitory activities against HFD-induced diabetes and related complications ? obesity, NAFLD, nephropathy and dyslipidemia as comparable to metformin 250 mg/kg.
CONCLUSION
By assessing the key parameters for inhibition of diabetes and related complications including diabetes, obesity and NAFLD on the HFD fed diabetic-obese mice, current study demonstrated that GNYJT water extracts has favorable ameliorating effects in diabetes and related complications. The effect of GNYJT was manifested through stimulation of AMPK upregulation related hepatic glucose enzyme activity and expression of lipid metabolism-related genes, pancreatic lipid digestion enzyme modulatory activities and antioxidant defense system, as comparable to metformin 250 mg/kg in GNYJT water extracts 200 mg/kg, in HFD mice. Therefore, appropriate oral dosage of GNYJT will be promising as a new preventive candidate to control diabetes and related complications, including T2DM and related various complications, and screening of biological active compounds with plentiful detailed mechanism and more animal studies are demanded.

#Geumnyeonyijin-Tang water extract #Metformin #Obesity #Diabetes #Dyslipidemia #비만 #당뇨 #금련이진탕

Ⅰ.Introduction 1
Ⅱ. Materials and Methods 4
1. Animals and husbandry 4
2. Preparations and administration of GNYJT water extracts 6
3. Measurement of body weight changes 9
4. Measurement of mean daily food consumption 10
5. Measurement of body fat mass: total and abdominal fat mass (%) 11
6. Measurement of blood glucose level 11
7. Serum biochemistry 12
8. Measurement of serum insulin and blood HbA1c level 13
9. Organ weight measurements 13
10. Measurement of lipid compositions in the feces 14
11. Liver lipid peroxidation and antioxidant defense systems 14
12. Measurement of hepatic glucose-regulating enzyme activities 16
13. Realtime RT-PCR analysis 17
14. Histopathology 20
15. Immunohistochemistry 22
16. Statistical analyses 24
Ⅲ. RESULTS 26
1. Effects on obesity 26
1) Effects on the body weight changes 26
2) Effects on the food consumption 31
3) Effects on the body fat mass: total and abdominal fat mass (%) 31
4) Effects on the abdominal wall and periovarian fat pad weights 36
5) Effects on the adipocyte histopathology in periovarian and abdominal wall fat pads 40
6) Effects on the zymogen granule contents of exocrine pancreas 44
2. Antidiabetic effects 48
1) Effects on the serum glucose levels 49
2) Effects on the serum insulin levels 51
3) Effects on the serum HbA1c contents 53
4) Effects on the pancreatic weights 53
5) Effects on the pancreatic islet hyperplasia and expansions 55
6) Effects on the pancreatic islet insulin- and glucagon cells 56
3. Effects on dyslipidemia 59
1) Effects on the serum TC levels 59
2) Effects on the serum TG levels 60
3) Effects on the serum LDL levels 61
4) Effects on the serum HDL levels 63
5) Effects on the fecal TC and TG contents 63
4. Effects on hepatopathy 66
1) Effects on the liver weights 66
2) Effects on the serum AST, ALT, ALP, LDH and GGT levels 67
3) Effects on the steatohepatitis 70
4) Effects on the hepatocyte hypertrophy 74
5. Effects on nephropathy 74
1) Effects on the kidney weights 74
2) Effects on the serum BUN and creatinine levels 76
3) Effects on the kidney histopathology 77
6. Effects on liver lipid peroxidation and antioxidant defense system 80
1) Effects on the liver lipid peroxidation 81
2) Effects on the hepatic GSH contents 82
3) Effects on the hepatic CAT and SOD activity 83
7. Effects on hepatic glucose-regulating enzyme activities 84
1) Effects on the hepatic GK activity 84
2) Effects on the hepatic G6pase activity 86
3) Effects on the hepatic PEPCK activity 87
8. Effects on lipid metabolism-related gene expressions 88
1) Effects on the hepatic AMPKα1, AMPKα2 and ACC1 mRNA expressions 88
2) Effects on the adipose tissue lipid metabolism-related gene mRNA expressions 90
Ⅳ. DISCUSSION 94
Ⅴ. CONCLUSION 106
Reference 108
KOREAN ABSTRACT 123
ENGLISH ABSTRACT 126

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