Protective effects of β-lapachone on isoproterenol-induced heart failure :이소프로테레놀 유발 심부전에 대한 β-lapachone의 보호 효과

MARIO ALBINO SOZINHO INDARUA

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자료유형: 학위논문

저자정보: MARIO ALBINO SOZINHO INDARUA (인제대학교, 인제대학교 일반대학원)

지도교수: Hyoung Kyu Kim

발행연도: 2024

저작권: 인제대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수6

초록· 키워드

목적
본 연구의 목적은 신규 심혈관 보호 유효물질인 β-lapachone(β-라파촌) 가 이소프로테레놀 (ISO) 유발 심부전 모델에서 심장과 미토콘드리아 기능 을 보호하는지 확인하고, 관련된 분자 메커니즘을 규명하는 것이었다.
재료 및 방법
이 연구에는 8주령 수컷 C57BL/6 마우스를 사용햐여 β-lapachone (β lap) 20 mg/kg/일 혹은 80 mg/kg/일 을 1주 동안 복강내 전처리한 후 isoproterenol(ISO) 100 mg/kg/일을 2주 동안 복강 주사하여 심장 비대 및 심부전을 유도하였다. 마우스를 대조군, ISO 처리군, ISO+ β- lapachone (βlap) -20mg 처리군, ISO+ β-lapachone (βlap) -80mg 처리군, 대조군+ β-lapachone (βlap)처리군의 5개 그룹으로 나누었다. ISO 처리 후, β-lapachone 처리군은 해당 용량의 βlap 을 계속 처리하고, 나머지 그룹은 5주 동안 생리식염수를 처리하였다. 체중은 주 1회 측정하으며. 약물처리 전후에 심장 기능을 평가하기 위해 심장 초음파검사를 실시하였다. 심장 조직의 조직병리학적 변화는 H&E와 Masson의 Trichrome 염 색에 의해 확인되었다. ISO 의 심장이외 간 독성등을 평가하기 위하여 혈중크레아티닌, ALT 및 AST 레벨을 확인하였다. . 미토콘드리아 기능을 확인하기 위해 심장 미토콘드리아 산소 소비율을 측정했다. 또한 βlap 치료 후 심장 섬유증, 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 표적 단백질 및 유전자의 발현 변화를 웨스터블랏 및 실시간 유전자 중합효소연쇄반응 (PCR) 분석을 통해 확인했다.
결과
체중과 혈액 크레아틴, AST 및 ALT 수치는 ISO 및 βlap 치료에 영향을 받지 않았다. 심장초음파 검사를 이용하여 ISO 처리된 생쥐의 심장 기능은 80 mg/kg/일 용량의 β-lapachone (βlap) 처리에 의해 분명히 개선되었지만 20 mg/kg/일 용량에서는 개선되지 않은 것으로 나타났다. 또한, ISO 처리 마우스는 심장 비대, 섬유증 및 심근 세포 사멸의 증가를 보인 반면, 이러한 효과는 β-lapachone (βlap) 처리 후에 크게 감소하였다. 관련된 분자기전으로 β-lapachone (βlap) 치료는 NQO1 단백질발현 및 AMPK/NRF2/HO-1 신호 전달 경로 활성화를 통해 미토콘드리아 기능을 향상시켰다. 또한, β-lapachone (βlap)는 CaMKK2/CaMK4/CREB 신호 전달 경로의 활성화 및 인산화를 통해 ISO 유발 심부전을 보호하였다.
결론
본 연구에 따르면, β-lapachone (βlap)는 NQO1 발현과 AMPK/NRF2/HO-1 및 CaMKK2/CaMK4/CREB 신호 전달 경로를 활성화시킴으로써 심장 섬유증, 미토콘드리아 기능 장애, 그리고 심근 세포 사멸을 감소시켜 ISO로 유발된 심부전 모델에서 심장 기능을 개선시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 β-lapachone (βlap)이 심장 섬유증 및 심부전에 대한 유망한 치료제가 될 수 있음을 시사한다.

Objective
The purpose of the study was to investigate whether β-lapachone (βlap) protects isoproterenol – induced heart failure model and the underlying molecular mechanisms.
Materials and Methods
Eight-week-old male C57BL/6 mice were used in this study. Cardiac hypertrophy and heart failure were induced by subcutaneous injection of isoproterenol (ISO) at 100 mg/kg/day for 2 weeks after pre-treated with oral gavage β-lapachone (βlap) at 20 mg/kg/day and 80 mg/kg/day for 1 week. The mice were divided into 5 groups: control group, ISO-treated group, ISO+ β-lapachone (βlap)- 20mg-treated group, ISO+ β-lapachone (βlap) -80mg-treated group, and control+ β-lapachone (βlap) -80mg-treated group. After ISO treatment, the β-lapachone (βlap) -treated groups were continued to be treated with β-lapachone (βlap) at the corresponding doses, and the other groups were treated with vehicle for 5 weeks. Body weight was checked every week. Echocardiography was performed to evaluate cardiac function before and after the treatments. Changes in histopathology of heart tissues were determined by H&E and Masson’s Trichrome staining. Blood was collected to determine creatinine, ALT, and AST levels. The cardiac oxygen consumption rate was measured to determine the mitochondrial function. Furthermore, altered expression of target proteins and genes involved in cardiac fibrosis, apoptosis, and mitochondrial dysfunction after β-lapachone (βlap) treatment was determined by Western blot and real-time PCR analysis.
Results
Body weight and blood creatine, AST, and ALT levels were not affected by ISO and β-lapachone (βlap) treatment. Echocardiography revealed that the cardiac functions of ISO-treated mice were obviously improved by β-lapachone (βlap) treatment at the dose of 80 mg/kg/day but not at dose of 20 mg/kg/day. In addition, ISO-treated mice exhibited an increase in cardiac hypertrophy, fibrosis, and cardiomyocyte apoptosis, while these effects were significantly counteracted after β-lapachone (βlap) treatment. Moreover, β-lapachone (βlap) treatment enhanced mitochondrial function via activating NQO1 expression and AMPK/NRF2/HO-1 signaling pathway. Furthermore, β-lapachone (βlap) protected ISO-induced heart failure through the activation and phosphorylation of the CaMKK2/CaMK4/CREB signaling pathway.
Conclusions
In the current study, β-lapachone (βlap) improves cardiac function in an ISO-induced heart failure model by reducing cardiac fibrosis, mitochondrial dysfunction, and cardiomyocyte apoptosis via activating NQO1 expression and AMPK/NRF2/HO-1/ as well as CaMKK2/CaMK4/CREB signaling pathway in ISO-induced mouse model. These findings suggest that β-lapachone (βlap) is expected to be a promising agent against cardiac fibrosis and heart failure.

#β-lapachone #heart failure #cardiac hypertrophy #cardiac fibrosis #myocardial apoptosis #mitochondrial dysfunction

List of tables. iii
List of Figures. iv
Abbreviations vi
국문초록 viii
ABSTRACT xii
Ⅰ. INTRODUCTION. 1
1. Heart failure. 1
2. β-Lapachone 13
Ⅱ. PURPOSE OF THE STUDY. 17
Ⅲ. MATERIALS AND METHODS. 18
1. Preparation of β-Lapachone. 18
2. Experimental animals. 18
3. Echocardiography 20
4. Measurement of Blood Creatinine, ALT, and AST Levels. 21
5. Histological Analyses. 22
6. Permeabilized left ventricle tissue oxygen consumption. 22
7. Western blot analysis. 24
8. Statistical analysis 25
ii
Ⅳ. RESULTS. 26
1. Effects of β-Lapachone on body weight, blood creatinine, AST, and
ALT levels in study groups
26
2. β-Lapachone treatment improved cardiac function in ISO-induced
heart failure.
28
3. β-Lapachone attenuated ISO-induced cardiac hypertrophy and
fibrosis
31
4. β-Lapachone treatment enhanced mitochondrial function via
activating NQO1 and AMPK/NRF2/HO-1 signaling pathway
35
5. β-Lapachone treatment ameliorated cardiomyocyte apoptosis in
ISO-induced heart failure
38
6. β-Lapachone stimulated the phosphorylation of CaMKK2, CaMK4
and increased CREB expression to promote cardioprotective
signaling 40
Ⅴ. DISCUSSION 42
Ⅵ. CONCLUSION 49
VII. REFERENCES 51
Acknowledgments 65

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