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저자정보
저널정보
대한암학회 Cancer Research and Treatment Cancer Research and Treatment 제52권 제3호
발행연도
2020.1
수록면
945 - 956 (12page)

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Purpose Currently, the DNA damage response (DDR) pathway represents a key target for new cancer drug development. Advanced biliary tract cancer (BTC) has a poor prognosis because of the lack of efficacious treatment options. Although DNA repair pathway alterations have been reported in many patients with BTC, little is known regarding the effects of DDR-targeted agents against BTC. Materials and Methods In this study, nine BTC cell lines were exposed to the WEE1 inhibitor (AZD1775). In vitro, MTT assay, colony-forming assay, cell cycle analysis, phospho-histone H3 staining assay, Transwell migration assay, and western blot were performed. Then, to enhance the antitumor effect of AZD1775, the combination treatment of WEE1 inhibitor and ataxia telangiectasia mutated and Rad3 related (ATR) inhibitor (AZD6738) was conducted using MTT assay and comet assay. Finally, HuCCT-1 and SNU2670 xenograft models were established to confirm the anti-tumor effect of AZD1775 alone. Furthermore, the combination treatment was also evaluated in SNU2670 xenograft models. Results AZD1775 blocked the phosphorylation of CDC2 and CDC25C in all cell lines, but significantly increased apoptosis and S phase arrest in sensitive cells. However, increased p-ATR and phosphorylated ataxia telangiectasia mutated levels were observed in less sensitive cells. In addition, in vitro and in vivo data illustrated that AZD1775 combined with AZD6738 exerted more potent anti-tumor effects than either drug alone. Although WEE1 inhibition has promising anti-tumor effects in some BTC cells, the addition of ATR inhibitors could enhance its efficacy. Conclusion Taken together, this study supports further clinical development of DDR-targeted strategies as monotherapy or combination regimens for BTC.

목차

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참고문헌 (25)

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Pilie PG / 2019 / State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer / Nat Rev Clin Oncol 16:81~104 google schola Bogenberger JM / 2018 / Emerging role of precision medicine in biliary tract cancers / NPJ Precis Oncol 2:21 google schola 형재원 / 2019 / Clinical Benefit of Maintenance Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer Patients Showing No Progression after First-Line Gemcitabine Plus Cisplatin / Cancer Research and Treatment 51(3):901~909 dbpia Nakamura H / 2015 / Genomic spectra of biliary tract cancer / Nat Genet 47:1003~1010 google schola Otto T / 2017 / Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy / Nat Rev Cancer 17:93~115 google schola

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