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저자정보
Seho Kweon (Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Science Graduate School of Convergence Science and Technology Seoul National University) Jun‑Hyuck Lee (Department of Applied Life Science Graduate School BK21 Program Konkuk University) 양성빈 (건국대학교 GLOCAL(글로컬)캠퍼스) 박성진 (서울대학교) Laxman Subedi (Biomedicine Cutting Edge Formulation Technology Center Mokpo National University) Jung‑Hyun Shim (Biomedicine Cutting Edge Formulation Technology Center Mokpo National University) Seung‑Sik Cho (Mokpo National University) Jeong Uk Choi (College of Pharmacy Research Institute of Pharmaceutical Sciences Chonnam National University) Youngro Byun (College of Pharmacy Seoul National University) 박주호 (건국대학교) 박진우 (목포대학교)
저널정보
한국생체재료학회 생체재료학회지 생체재료학회지 제27권
발행연도
2023.3
수록면
2,017 - 2,034 (18page)
DOI
https://doi.org/10.1186/s40824-023-00421-7

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BackgroundDespite the effectiveness of glucagon-like peptide-1 agonist (GLP-1A) in the treatment of diabetes, its large molecular weight and high hydrophilicity result in poor cellular permeability, thus limiting its oral bioavailability. To address this, we developed a chimeric GLP-1A that targets transporter-mediated endocytosis to enhance cellular permeability to GLP-1A by utilizing the transporters available in the intestine, particularly the apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT). MethodsIn silico molecular docking and molecular dynamics simulations were used to investigate the binding interactions of mono-, bis-, and tetra-deoxycholic acid (DOCA) (monoDOCA, bisDOCA, and tetraDOCA) with ASBT. After synthesizing the chimeric GLP-1A-conjugated oligomeric DOCAs (mD-G1A, bD-G1A, and tD-G1A) using a maleimide reaction, in vitro cellular permeability and insulinotropic effects were assessed. Furthermore, in vivo oral absorption in rats and hypoglycemic effect on diabetic db/db mice model were evaluated. ResultsIn silico results showed that tetraDOCA had the lowest interaction energy, indicating high binding affinity to ASBT. Insulinotropic effects of GLP-1A-conjugated oligomeric DOCAs were not different from those of GLP-1A-Cys or exenatide. Moreover, bD-G1A and tD-G1A exhibited improved in vitro Caco-2 cellular permeability and showed higher in vivo bioavailability (7.58% and 8.63%) after oral administration. Regarding hypoglycemic effects on db/db mice, tD-G1A (50 μg/kg) lowered the glucose level more than bD-G1A (50 μg/kg) compared with the control (35.5% vs. 26.4%). ConclusionGLP-1A was conjugated with oligomeric DOCAs, and the resulting chimeric compound showed the potential not only for glucagon-like peptide-1 receptor agonist activity but also for oral delivery. These findings suggest that oligomeric DOCAs can be used as effective carriers for oral delivery of GLP-1A, offering a promising solution for enhancing its oral bioavailability and improving diabetes treatment.
#Chimeric peptide #Oral GLP-1 agonist #Oligomeric bile acids #In silico molecular docking #ASBT-mediated endocytosis

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