Unique expression and critical role of metallothionein 3 in the control of osteoclastogenesis and osteoporosis

Mo Shenzheng; Kim Minkyung; Jang Ji Sun; Lee Seung Hye; Hong Seo Jin; Jung Suhan; Kim Hong-Hee

doi:10.1038/s12276-024-01290-3

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저자정보: Mo Shenzheng (Seoul National University) Kim Minkyung (Seoul National University College of Medicine) Jang Ji Sun (Seoul National University) Lee Seung Hye (Seoul National University) Hong Seo Jin (Seoul National University) Jung Suhan (Seoul National University) Kim Hong-Hee (Seoul National University)

저널정보: 대한생화학·분자생물학회 Experimental and Molecular Medicine Experimental and Molecular Medicine Vol.56

발행연도: 2024.8

수록면: 1,791 - 1,806 (16page)

DOI: 10.1038/s12276-024-01290-3

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Bone homeostasis is maintained by an intricate balance between osteoclasts and osteoblasts, which becomes disturbed in osteoporosis. Metallothioneins (MTs) are major contributors in cellular zinc regulation. However, the role of MTs in bone cell regulation has remained unexplored. Single-cell RNA sequencing analysis discovered that, unlike the expression of other MT members, the expression of MT3 was unique to osteoclasts among various macrophage populations and was highly upregulated during osteoclast differentiation. This unique MT3 upregulation was validated experimentally and supported by ATAC sequencing data analyses. Downregulation of MT3 by gene knockdown or knockout resulted in excessive osteoclastogenesis and exacerbated bone loss in ovariectomy-induced osteoporosis. Transcriptome sequencing of MT3 knockdown osteoclasts and gene set enrichment analysis indicated that the oxidative stress and redox pathways were enriched, which was verified by MT3-dependent regulation of reactive oxygen species (ROS). In addition, MT3 deficiency increased the transcriptional activity of SP1 in a manner dependent on intracellular zinc levels. This MT3-zinc-SP1 axis was crucial for the control of osteoclasts, as zinc chelation and SP1 knockdown abrogated the promotion of SP1 activity and osteoclastogenesis by MT3 deletion. Moreover, SP1 bound to the NFATc1 promoter, and overexpression of an inactive SP1 mutant negated the effects of MT3 deletion on NFATc1 and osteoclastogenesis. In conclusion, MT3 plays a pivotal role in controlling osteoclastogenesis and bone metabolism via dual axes involving ROS and SP1. The present study demonstrated that MT3 elevation is a potential therapeutic strategy for osteolytic bone disorders, and it established for the first time that MT3 is a crucial bone mass regulator.

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