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학술저널
저자정보
Ahn, Jun-Ho (Genome Structure Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology) Han, Byeal-I (Division of Life Sciences, College of Life Sciences and Bioengineering, Incheon National University) Lee, Michael (Division of Life Sciences, College of Life Sciences and Bioengineering, Incheon National University)
저널정보
한국응용약물학회 Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지) Biomolecules & therapeutics 제23권 제4호
발행연도
2015.1
수록면
320 - 326 (7page)

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The clinical benefits of oncogenic BRAF inhibitor therapies are limited by the emergence of drug resistance. In this study, we investigated the role of a negative regulator of the MAPK pathway, Spry2, in acquired resistance using BRAF inhibitor-resistant derivatives of the BRAF-V600E melanoma (A375P/Mdr). Real-time RT-PCR analysis indicated that the expression of Spry2 was higher in A375P cells harboring the BRAF V600E mutation compared with wild-type BRAF-bearing cells (SK-MEL-2) that are resistant to BRAF inhibitors. This result suggests the ability of BRAF V600E to evade feedback suppression in cell lines with BRAF V600E mutations despite high Spry2 expression. Most interestingly, Spry2 exhibited strongly reduced expression in A375P/Mdr cells with acquired resistance to BRAF inhibitors. Furthermore, the overexpression of Spry2 partially restored sensitivity to the BRAF inhibitor PLX4720 in two BRAF inhibitor-resistant cells, indicating a positive role for Spry2 in the growth inhibition induced by BRAF inhibitors. On the other hand, long-term treatment with PLX4720 induced pERK reactivation following BRAF inhibition in A375P cells, indicating that negative feedback including Spry2 may be bypassed in BRAF mutant melanoma cells. In addition, the siRNA-mediated knockdown of Raf-1 attenuated the rebound activation of ERK stimulated by PLX4720 in A375P cells, strongly suggesting the positive role of Raf-1 kinase in ERK activation in response to BRAF inhibition. Taken together, these data suggest that RAF signaling may be released from negative feedback inhibition through interacting with Spry2, leading to ERK rebound and, consequently, the induction of acquired resistance to BRAF inhibitors.
#BRAF inhibitor #Spry2 #Negative feedback #Melanoma #Acquired resistance

목차

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참고문헌 (29)

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Jun-Ho Ahn / 2010 / Spry2 does not directly modulate Raf-1 kinase activity in v-Ha-ras-transformed NIH 3T3 fibroblasts / BMB Reports 43(3):205~211 dbpia 안준호 / 2011 / Decreased Interaction of Raf-1 with Its Negative Regulator Spry2 as a Mechanism for Acquired Drug Resistance / Biomolecules & Therapeutics 19(2):174~180 google schola 안준호 / 2013 / Autophagy-Dependent Survival of Mutant B-Raf Melanoma Cells Selected for Resistance to Apoptosis Induced by Inhibitors against Oncogenic B-Raf / Biomolecules & Therapeutics 21(2):114~120 google schola Ahn, J. H. / 2014 / The siRNA-mediated downregulation of N-Ras sensitizes human melanoma cells to apoptosis induced by selective BRAF inhibitors / Mol. Cell. Biochem 392:239~247 google schola Aplin, A. E. / 2011 / Mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma / J. Invest. Dermatol 131:1817~1820 google schola

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